心臟病在過去20年裡一直是“頭號殺手”，死於心臟病的人數佔全部死亡人數的16%。近日，加州大學聖地亞哥分校的研究者們研發了一個柔性電子感測器陣列，可監測電訊號在心肌細胞內以及細胞間的傳導，有望實現細胞內訊號檢測，研究細胞內不同細胞器之間的訊號傳導，或可用於測試新藥物如何影響心臟細胞和組織。研究結果發表於2021年12月23日的《自然·奈米技術》（Nature Nanotechnology）上。
這種微小的“彈出式”感測器會在不損害細胞的情況下進入細胞，並直接測量單個心臟細胞內電訊號的傳導和速度，還可以獲得心臟內高解析度的圖片。
光學顯微鏡下的感測器 | 徐升供圖
果殼編輯團隊第一時間聯絡了研究者，文章第一作者谷悅告訴果殼：“‘高分辨’意味著同一個裝置在單位面積的心肌組織上可以佈置多個感測器，在有限的空間內獲得更詳細的資訊；‘圖片’則指的是電訊號在細胞間以及細胞內傳導的路徑圖，據此我們就能看到是哪些細胞出現了故障，哪裡與其他地方的活動不同步，並準確指出訊號薄弱之處。”
加州大學聖地亞哥雅各布工程學院的奈米材料教授徐升表示：“感測器提供的這些資訊，可以幫助臨床醫生更好地診斷。”
裝置怎麼工作？
這個感測器是由一個三維陣列的微型場效應電晶體（或稱FET）組成，形狀像一個尖頭。這些微小的場效應電晶體可以穿透但不損壞細胞膜，並且非常靈敏，能夠直接在細胞內檢測到非常微弱的電訊號。
掃描電鏡下的感測器形貌 | 徐升供圖
FET的表面修飾了磷脂雙分子層，進入細胞的過程與囊泡或脂質體進入細胞的過程相似——當修飾過的FET接近細胞時，其表面的磷脂會與細胞膜自發融合。這樣一來可以避免被細胞當作異物，也可以讓它進入細胞的過程更容易。此外，FET進入細胞內部之後能夠與細胞膜之間形成緊密而穩定的接觸，從而使其測試更久也更準確。
該裝置與心臟細胞介面的插圖，感測器可以同時監測多個單細胞的電訊號（左下）和一個細胞的兩個位置（右下）| 《自然-奈米技術》[3]
在一個裝置上設計多個相互獨立的感測器，當裝置去測試細胞訊號的時候，如果這些感測器各自測試不同的細胞，研究的電訊號就是在這些細胞之間的傳遞（intercellular conduction）。”谷悅解釋道，“另一種情況是，如果兩個相鄰的感測器在同一個細胞的不同位置監測，得到的就是細胞內部訊號的傳導 (intracellular conduction)。”
目前，電訊號在單細胞內傳導的詳細資訊還是未知的。“這就是這個裝置的獨特之處，”谷悅說，“它可以讓兩個感測器以最小的侵入方式穿透同一個細胞的細胞膜，讓我們看到訊號在同一個細胞內的傳導方向，以及它的傳導速度如何。”
如何製作進入細胞的裝置？
“研究電訊號在不同細胞之間的傳導方式，對了解細胞功能和疾病機制非常重要。”谷悅介紹道，“例如，如果訊號顯示異常，則可能是心律不齊的徵兆。如果電訊號不能正常傳導，那麼心臟某些部分就無法接收訊號，從而無法收縮。”
該裝置的二維形式（左）和摺疊成三維結構（右）的掃描影象 | 《自然-奈米技術》[3]
為了構建這個裝置，該團隊首先將場效應晶體管制作成二維片狀，然後將這個二維的器件轉移到一個預先拉伸開的矽膠彈性體基底上。當預拉伸的力被釋放後，原本的二維結構就受到一個擠壓力，在這個擠壓力的作用下，這個二維結構會變形成三維的結構。
“這種感測器就像一本立體書（pop-up book）。”谷悅說，“它開始是二維結構，在壓力下某些部分彈出，從而形成三維結構。”
監測效果怎麼樣？
科研團隊在體外培養的心肌細胞和心臟組織上都測試了這種感測器。實驗會將細胞培養物或組織放在該裝置上，然後監測場效應電晶體感測器接收到的電訊號。透過觀察哪些感測器先檢測到訊號，以及其他感測器檢測到訊號所需的時間，研究小組就可以確定訊號的傳輸方式和速度，還能測量相鄰細胞的訊號——這也是該領域首次對單一心肌細胞內的訊號進行測量。
傳統用於監測細胞電訊號的膜片鉗技術，仍是最廣泛應用的細胞內電生理訊號技術，但裝置的操作難度非常大，侵入式的測量方式也很容易殺死待測的細胞。利用這種表面修飾磷脂雙分子層的感測器，可以儘可能減少對待測細胞的侵害，從而實現將兩個感測器放到同一個細胞內的測試。
徐升還介紹說：“更棒的是，這是研究者首次能夠測量三維組織結構中的細胞內訊號。”迄今為止，這類組織中的訊號監測只在細胞膜外實現過，而這種感測器則可以收集組織內細胞中的訊號。
按比例放大的FET感測器陣列的裝置，用於測量三維心臟組織結構中的電訊號測量 | 谷悅供圖[2]
科研團隊在實驗中還發現，單個心肌細胞內的訊號傳導比多個心臟細胞之間快了近5倍。谷悅認為，研究這些問題可以揭示在細胞水平上心臟異常的原因。“假設測量單個細胞內訊號傳導速度和兩個細胞之間的訊號傳導速度，如果測量結果顯示細胞間傳導的速度比細胞內傳導的速度小得多，那麼很可能是細胞間的連接出了問題，比如纖維化。”
產業化前景如何？
該裝置的一個最基本的應用方向就是在未來能一定範圍內取代傳統的膜片鉗技術，用於細胞內電生理訊號的監測。膜片鉗技術除了對操作者技術和經驗的極高要求，導致其無法更大範圍地推廣外，也很難應用於同時記錄多個細胞的訊號，所以很少用於研究電訊號的傳導效能，然而此項研究所介紹的工具在這兩方面都具有優勢。
接下來，該團隊將會開展神經元內部電訊號活動的研究。研究人員計劃用這種裝置記錄活體真實生物組織的電活動。徐升設想了一種可植入於跳動的心臟表面或大腦皮層表面的裝置，但目前的裝置距離這個設想要達到的階段還很遠。
為了達到這個目標，研究人員還需要針對FET感測器佈局的調整、FET陣列的尺寸和材料的最佳化，以及在人工智慧輔助的訊號處理演算法的裝置整合等方面進行深入研究。
“產業化也是我們很感興趣的一個方面。”谷悅告訴果殼，“這項研究中介紹的裝置製備工藝比較新穎，而新的工藝還需要制定相應的複合工業生產標準。另一方面是，這項製備技術是可以定製的。針對不同種類的細胞或者研究內容，可以設計不同結構的裝置。若要走上產業化道路，如何制定一套設計標準和指南也是需要解決的問題。”
致謝
感謝加州大學聖地亞哥分校奈米工程系助理教授徐升及博士谷悅對本文的審閱和建議。
作者：酥魚
編輯：靳小明
排版：洗碗
參考文獻
[1]https://www.eurekalert.org/news-releases/938733
[2]https://ucsdnews.ucsd.edu/pressrelease/pop-up-electronic-sensors-could-detect-when-individual-heart-cells-misbehave
[3]https://www.nature.com/articles/s41565-021-01040-w
[4]https://engineeringcommunity.nature.com/posts/intra-and-inter-cellular-recording-by-a-3d-transistor-array
研究團隊
通訊作者徐升，美國加州大學聖地亞哥分校奈米工程系助理教授，本科畢業於北京大學化學與分子工程學院，博士畢業於美國佐治亞理工學院（Georgia Institute of Technology）材料科學與工程專業，曾在伊利諾伊大學香檳分校（University of Illinois at Urbana-Champaign）材料科學與工程系擔任博士後研究員。主要研究領域為柔性電子器件和奈米材料，2021年斯隆研究獎（Sloan Research Fellowship）獲得者。
課題組主頁http://xugroup.ucsd.edu/
第一作者谷悅，美國加州大學聖地亞哥分校奈米工程系徐升課題組博士，耶魯大學博士後。
徐升團隊“福臨門” | 徐升供圖
論文資訊
釋出雜誌Nature Nanotechnology
釋出時間2021年12月23日
論文標題
Three-dimensional transistor arrays for intra- and inter-cellular recording
文章領域 奈米材料 醫學 生物工程
果殼創始人姬十三
表示：在神經科學實驗室做了六年的膜片鉗工人，對這項新技術的出現感到五味雜陳……
