作者：周瑜婷
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近年來，免疫療法成為繼分子靶向治療後改善惡性腫瘤患者存活的又一新興療法。其中，靶向PD-1（程式性死亡受體1）/PD-L1（程式性死亡受體-配體1）和CTLA-4（細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4）的免疫檢查點抑制劑透過共抑制性T細胞訊號傳導來重新啟用抗腫瘤免疫應答，從而達到抗腫瘤的作用，已經在多種腫瘤中已經顯示出前所未有的臨床療效[1,2]。
抑制性受體（IRs）的上調，如CTLA-4和PD-1是一種重要的細胞內在機制，它控制自體的免疫反應，以維持免疫穩態和防止自身免疫。然而，利用檢查點機制逃避抗腫瘤免疫反應是癌症的一個主要特徵，這些IRs是免疫調節的主要機制，透過檢查點阻斷可以重新啟用功能失調的抗腫瘤免疫，是抗癌免疫治療的有效靶點[3,4]。
儘管免疫檢查點抑制劑表現出很好的抗腫瘤療效，但只有小部分患者（約20%）表現出長期、持久的反應。一些患者可能對當前的免疫治療方案產生耐藥性，因此需要進一步針對新的IRs和配體進行聯合阻斷。目前，新一代的免疫檢查點治療藥物正在進行臨床試驗，早期研究的初步結果令人鼓舞。瞭解IR-配體的相互作用對於合理設計檢查點免疫療法以最大限度地提高治療效果至關重要，而全面瞭解其生物學特性及其對抗腫瘤免疫反應的影響可能是實現最佳臨床應用的必要條件。
LAG-3
LAG-3（CD223）是作為腫瘤免疫治療靶點進行臨床研究的第三個IR，其單抗抑制劑在臨床試驗中進展迅速[5]。LAG-3在T細胞啟用後表達，作為防止過度啟用檢查點。與其他IRs一樣，腫瘤微環境（TME）內持續的抗原刺激會導致LAG-3的持續表達，並與功能失調的CD8+TIL的耗竭有關，導致細胞因子釋放和細胞溶解活性的嚴重降低以及無法增殖。在幾種小鼠腫瘤模型中觀察到LAG-3和PD-1在腫瘤內T細胞上的共表達，並且雙阻斷劑協同抑制腫瘤生長的作用比任何一種單一療法都要大[6-8]。
LAG-3已成為癌症免疫療法領域的熱門靶點之一，被譽為繼PD-1之後新一代腫瘤免疫治療靶點，具有巨大的應用前景。
第一個進入臨床的LAG-3抑制性單抗是Relatlimab，它阻斷了LAG-3與MHCⅡ的相互作用。RELATIVITY-047（CA224-047）研究是一項旨在評估 Relatlimab 聯用納武利尤單抗聯用的固定劑量組合對比納武利尤單抗單藥在先前未治療的轉移性或不可切除的黑色素瘤患者的 II/III 期臨床研究。主要終點是無進展生存期（PFS），次要終點是總體生存期（OS）和客觀緩解率（ORR），該研究達到了PFS的主要終點。結果顯示：雙藥聯合治療組的中位PFS為10.12個月（95％CI，6.37-15.74），而單藥組為4.63個月（95％CI，3.38-5.62）；此外，雙藥聯合治療組12個月的PFS率為47.7％，而單藥組為36.0％。同時，雙藥聯合治療組具有可控的安全性，在研究過程中未觀察到意外的安全訊號[9]。
MGD013是一種能夠同時與PD-1和LAG-3相結合的雙特異性抗體，其透過二硫鍵橋和一個短連線體共價連線兩個抗體可變域之間的兩條多肽鏈，從而形成異二聚體。在中國，MGD013正在開展多項臨床試驗，涉及適應症涵蓋晚期肝癌、晚期胃癌、初治HER2陽性的轉移性或區域性晚期胃癌或胃食管結合部癌、以及不能切除或轉移性腫瘤、複發性或轉移性黑色素瘤等。
TIM-3
TIM-3（CD366；也稱為HAVCR2）是一種跨膜蛋白，最初在CD4+輔助性T細胞和CD8+細胞毒性T細胞上特徵性表達，並在具有增強抑制功能的Treg細胞亞群上結構性表達。TIM-3也可由先天免疫細胞的成員表達，如樹突狀細胞、NK細胞、單核細胞和巨噬細胞。與LAG-3一樣，TIM-3被認為是一種同時控制抗病毒免疫和抗腫瘤免疫的IR 。它在功能失調的T細胞上表達，與多種癌症的預後不良有關，包括黑色素瘤和非小細胞肺癌（NSCLC）[10]。
TSR-022是首個公佈試驗資料的抗TIM3藥物，在202例PD-1/PD-L1抗體難治的NSCLC患者中，TSR-022聯合固定劑量的PD-1抗體TSR-042，隨著TSR-022的劑量增加其顯示出的臨床活性也在增加。最重要的是，這種組合療法的耐受性較好，未觀察到劑量限制毒性。
在抗 TIM-3 抗體 LY3321367 單藥或聯合抗 PD-L1 抗體 LY3300054 的 IA/IB 研究中，單藥或聯合方案耐受性良好，其中一例廣泛期PD-L1陰性小細胞肺癌患者，經順鉑/依託泊苷、PD-1/CTLA-4 單抗治療進展，使用抗 TIM-3（LY3321367 ）單藥治療後達到部分緩解，初步觀察到抗腫瘤活性，但仍需要 II、III 期研究驗證。
抗TIM-3的雙特異性抗體也被開發出來。RO7121661（抗TIM-3和PD-1的雙特異性抗體）和LY3415244（抗TIM-3和PD-L1的雙特異性抗體）目前正在進行臨床研究。鑑於以TIM-3和PD-1為靶點的組合療法所觀察到的臨床前療效，以及靶向PD-1和靶向PD-L1之間的潛在差異，這些試驗的初步結果令人期待。
TIGIT和PVRIG
TIGIT（Vstm3）是免疫球蛋白超家族的一員，2009年首次被鑑定為IR。TIGIT屬於脊髓灰質炎病毒受體（PVR）家族，其它還包括PVR（CD155），以及CD96、CD112（PVRL2）、CD112R（PVRIG）和CD226（DNAM-1）。TIGIT、CD96、PVRIG和CD226主要在T細胞和NK細胞上表達，在樹突狀細胞和腫瘤細胞上也發現了CD155和CD112，這兩種配體的過表達與胰腺癌患者術後預後較差有關。TIGIT和PVRIG在啟用T細胞後表達，以介導細胞內在抑制效應，TIGIT同時也會抑制NK細胞的細胞毒性。TIGIT在Treg細胞上的表達與抑制能力的增強有關，TIGIT的啟用增加了抑制分子IL-10和Fgl2（纖維蛋白原樣蛋白2）的表達。TIGIT在人腫瘤內Treg細胞上也有高表達。然而，需要進一步的研究來了解TIGIT在Treg細胞中的複雜作用與其在效應T細胞中的作用[10]。
TIGIT靶向療法目前正在進行早期臨床試驗，包括MK-7684、AB154、Tiragolumab、BMS-986207、Etigilimab、ASP8374和BGB-A1217等。此外，COM-701（anti-PVRIG）可促進體外人T細胞的增殖和細胞因子的產生。在體外，阻斷TIGIT和PVRIG協同促進T細胞產生IFN-γ和TNF，這表明TIGIT-PVR和CD122-PVRIG使用不同的途徑協同調節T細胞功能。抗小鼠PVRIG與抗PD-L1聯合治療，可改善CT26模型的抗腫瘤反應，這進一步擴大了PVR家族的潛在治療靶點。
Tiragolumab 就是一種全人源化的 TIGIT 單克隆抗體，具有完整的 Fc 段，可阻斷 TIGIT 與其受體結合。臨床前模型顯示， 抗TIGIT和抗PD-L1抗體聯合治療對腫瘤起到協同抑制作用，並延長了小鼠的生存期。Ⅱ期CITYSCAPE研究比較了tiragolumab聯合阿替利珠單抗對比阿替利珠單抗單藥一線治療PD-L1陽性、區域性晚期不可切除或轉移性NSCLC的療效和安全性。結果顯示，與阿替利珠單抗相比，tiragolumab+阿替利珠單抗能顯著提高意向治療人群中人群的ORR和PFS，在PD-L1高表達的人群中聯合治療組獲益進一步改善。
在聯合治療中，抗TIGIT藥物更多是起到錦上添花的作用，阻斷治療過程中出現的伴隨表達，保證PD-1/L1的最大療效，更多的答案還需要不斷探索。
B7家族
B7家族共有10個成員：B7-1（CD80）、B7-2（CD86）、B7-H1（PD-L1）、B7-DC（PD-L2）、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5（VISTA）、B7-H6和B7-H7。雖然PD-L1是臨床上研究最廣泛的抑制性配體，但研究表明其他家族成員同樣被腫瘤細胞利用以逃避免疫監視。其中B7家族的三個成員（B7-H3、B7-H4和B7-H5）的生理作用，這些成員已經進入臨床，透過新的癌症免疫療法進行靶向治療。
以B7-H3為靶點的藥物是第一批進入臨床階段的，並取得了一些令人鼓舞的初步結果。Enoblituzumab是一種針對B7-H3的單克隆抗體，其經過改造減少了與抑制性受體FcγR的結合。在I期試驗中，這種單抗與帕博利珠單抗聯合應用對各種實體惡性腫瘤患者顯示了可接受的耐受性和有效性。根據2018年癌症免疫治療學會（SITC）年會上公佈的資料，Enoblituzumab聯合 PD-1單抗治療頭頸部鱗癌患者的ORR達到33.3%；對於PD-L1低表達（＜1%）的NSCLC患者ORR也達到 35.7%，特別是對此前已經接受PD-1/L1抗體藥物治療患者，不僅再次對治療產生應答，疾病控制也達到了PD-1/L1初治患者相同的比例[11]。
展望
儘管CTLA-4、PD-1和PD-L1靶向藥物在臨床上取得了成功，但仍有相當一部分癌症患者對治療沒有反應或產生耐藥性。靶向新一代IRs（LAG-3，TIM-3和TIGIT）和屬於B7家族的配體（B7-H3，B7-H4和B7-H5）現在是當前免疫治療的主要焦點。然而，重要的是，我們需要一個更謹慎的循證方法，以及強有力的生物標誌物研究，用於開發針對這些IRs和其他新途徑的治療，以確保最大的臨床療效。
參考文獻
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5. Foy, S. P. et al. Poxvirus-based active immunotherapy with PD-1 and LAG-3 dual immune checkpoint inhibition overcomes compensatory immune regulation, yielding complete tumor regression in mice. PLoS One 11, e0150084 (2016).
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9.Lipson EJ, Tawbi HAH, Schadendor D, et al. Relatlimab (RELA) plus nivolumab (NIVO) versus NIVO in first-line advanced melanoma: Primary phase III results from RELATIVITY-047 (CA224-047). J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 15; abstr 9503).
10.Inhibitory receptors and ligandsbeyond PD-1,PD-L1 and CTLA-4: breakthroughs or backups. Nat Immunol. 2019. Nov;20(11):1425-1434.
11.https://macrogenics.com/enoblituzumab-anti-b7-h3/
