卡介苗（BCG）是一種減毒活疫苗，對結核病（TB）的保護不足，其基本機制仍不清楚。因此，闡明BCG失敗的機制，從而開發出更好的疫苗以有效控制結核病（TB），是非常迫切和重要的。
2021年10月27日，華中科技大學同濟醫學院範雄林團隊在Allergy （IF=13，中科院分割槽1區）線上發表題為“Deletion of BCG_2432c from the Bacillus Calmette- Guérin vaccine enhances autophagy- mediated immunity against tuberculosis”研究文章，該研究首次證明BCG_2432c是一個重要的自噬抑制基因，存在於多種商業BCG菌株中，並且在BCG中敲除BCG_2432c（ΔBCG-2432c）可能會提高卡介苗的療效。該重組卡介苗ΔBCG-2432c有望替代目前的BCG或開發更多的重組疫苗，以改善全球的結核病控制，奠定了向臨床轉化的科學依據。
自噬被認為是一種重要的殺死胞內結核分枝桿菌的抗結核防禦機制，自噬介導的降解可以透過 MHC II 分子途徑促進抗原呈遞細胞 (APC) 的抗原呈遞。此外，細胞凋亡在控制結核分枝桿菌的體內傳播中起著重要作用，凋亡小泡可以透過交叉遞呈啟用 CD8+ T 細胞反應。因此，自噬和細胞凋亡都會增強宿主對TB的適應性免疫反應。但是在生理條件下，細胞內 BCG 菌株不進行自噬，僅可誘導 APC 細胞發生凋亡。假設 BCG 疫苗可能從親本牛分枝桿菌繼承了的免疫逃逸策略，導致對結核病的療效降低。該研究從不同的 BCG 亞株中鑑定出與細胞凋亡和自噬相關的免疫逃逸基因，然後評估這些免疫逃逸機制對 BCG 疫苗效力的影響。
首先鑑定了與免疫逃逸相關的三個基因 BCG_3174、BCG_1782 和 BCG_2432c，並分別敲除這三個基因，在體外和體內比較了它們對自噬的影響及其抗結核感染保護功效。
文章模式圖（圖源自Allergy ）
研究發現，與 BCG 疫苗相比，只有 ΔBCG_2432c 免疫的小鼠中具有更強的抗鼻內結核病感染能力。改善的保護作用可能由於 ΔBCG_2432c 免疫的小鼠脾臟和肺中 IFN-γ+ CD4+ TEM 和IL-2+CD4+TCM 細胞的早期產生和增加。為了進一步明確BCG_2432c的作用，在細胞水平進行了研究，發現ΔBCG_2432c 感染的 THP-1 細胞能夠誘發細胞內 ROS 並介導完整的自噬流，從而導致吞噬抗原呈遞細胞中更高的抗原呈遞。
研究結論：卡介苗疫苗效力不足可能是因為重要的自噬抑制基因 BCG_2432c 阻斷了自噬體-溶酶體途徑從而影響抗原遞呈能力。 ΔBCG_2432c 提供了一個有前景的平臺，有望替代當前的 BCG 疫苗或開發更有效的抗結核疫苗。
