一手訪談，為你呈現下一代合成生物技術——光碟機動合成生物學的概念和發展方向，以及對現有合成生物學平臺和技術路徑改變和引領。
第013期未來百科的訪談嘉賓，是光玥生物的創始人＆CTO 倪俊博士，以下為文章正文。
在合成生物學領域，如何將科研成果產業化落地，且能工業化、低成本地交付，是橫亙在科學家和創業者前面的長期命題。
上海交通大學特別研究員、長聘教軌副教授倪俊在技術創新和產業創新的融合之路中，探尋出一條獨特的路徑。倪俊基於合成生物學的理念，提出了光碟機動合成生物學，在光合微生物中重構植物天然產物的合成途徑，將 CO₂高效轉化為一系列高值天然產物。光合細胞工廠不再使用葡萄糖作為底物，而是使用溫室氣體 CO₂來生產所需要的目標產物，因此生產成本更低，生產過程也更加環保。
倪俊的具體研究方向包括幾個創新的方向：一是基於光合底盤，運用多維合成生物學技術，模擬和重塑天然途徑，實現光碟機動合成白藜蘆醇、苯乙醇和黃酮類等高值天然產物；二是開發溫度導向和coenzyme-free等新策略用於木質素轉化為天然產物，形成可產業化的新技術，為生物煉製整體效率和經濟性的提高奠定基礎；三是基於合成生物學理念，將光合微生物藍藻進行功能性定製，開發系列面向市場的生物基產品，包括活性光合微生物藥劑和藻基化妝品等。
這位85後的青年科學家已然在科研學術的道路上積累了多年的經驗：他於2015年獲得上海交通大學微生物學博士學位，隨後在麻省理工學院 Media Lab完成博士後研究。曾入選麻省理工科技評論（MIT Technology Review) "35歲以下科技創新35人”和上海市青年科技啟明星，還在學生時代獲得杜邦生物創意挑戰賽特等獎等獎項。
2021年，為了能更好地將光碟機動合成生物技術與產業應用相結合，倪俊創立了光玥生物（Lumy Bio），構建直接利用溫室氣體二氧化碳作為原料的負碳細胞工廠，用更加綠色的方式來賦能產業鏈，立志成為碳中和大趨勢下的新一代合成生物技術引領者。
目前，光玥生物在上海建設近2000平的研發中心，擁有自動化平臺和300 L以上的發酵裝置。成立以來，光玥生物獲得了英諾天使基金的數千萬人民幣天使輪投資，這也是英諾天使在近幾年的單筆最大投資。
專訪光玥生物創始人倪俊博士
未來百科：首先請倪俊博士向《未來百科》的讀者介紹一下自己。
倪俊：我從事合成生物研究到現在已經有十多年的時間了。在南京農業大學本科階段就進入實驗室掌握了分子生物學的基本操作，那時候對微生物代謝機理進行研究，並開始改造大腸桿菌和酵母菌，最初利用微生物來分泌表達一些解毒蛋白用於環境汙染物的降解，進行土壤修復。
後來在上海交通大學攻讀博士階段，開始基於合成生物技術進行生物合成研究，使用了大量的底盤和工具，包括大腸桿菌、酵母菌、假單胞菌、凝結芽孢桿菌、地衣芽孢桿菌、克雷伯氏菌、光合微生物還有目前生長最快的需鈉弧菌等等，基於這些底盤開發了一系列的細胞工廠。從小試到中試到產業，從大宗化學品到高附加值的天然產物生產其實都做過。博士畢業後在麻省理工學院進行博士後研究，開始進行更微觀的蛋白質工程研究，將脂溶性膜蛋白理性設計和改造成水溶性蛋白，這其實在合成生物學領域的作用還是蠻大的。因為很多功能蛋白/酶其實都是一些表達困難的膜蛋白，大多數會形成包涵體，將它們設計改造成水溶性蛋白可以提高活性。
2019年中旬，我從美國回到上海交通大學生命科學技術學院，開始組建自己的課題組，在酶工程、生物計算、發酵工程和無細胞體系等方面搭建了成熟的技術平臺。課題組的主要研究方向有兩個，一個是光碟機動合成生物學，另一個是木質素高值化。總的來說，就是碳回收，利用廢棄的碳資源，如二氧化碳，木質素，來進行高附加值天然產物的合成。光合效率研究及光合作用應用一直代表著人類探究自然、改造自然的最前沿，我們也在光合效率提升方面做了不少研究。
一直以來，我的學術研究其實是跟產業應用交叉進行的，本科階段參與的微生物降解研究，已經做到了產業端，透過微生物降解土壤中的農藥殘留，從而修復農田土壤。這也讓我在當時就看到了生物技術確實可以造福人類。研究生階段做生物合成研究涉及的產業化專案就更多了，比如香蘭素合成的專案就推進到了產業端，另外還有可降解塑膠聚乳酸專案，也推到了產業端。這些產業過程讓我瞭解到合成生物科研和真正進行量產之間的距離，以及如何去解決這其中的一系列問題。
2013年我開始嘗試改造光合微生物，在國際上最早利用光合細胞工廠成功生產了一系列高附加值的植物天然產物，也意識到這將是一個全新的應用方向。在我回國後組建自己課題組的時候，就開始思考把光碟機動合成生物學推到產業端。當時，國際上其實有一些公司開始利用光合微生物來生產燃料和一些大宗化學品，而真正意義上的光碟機動合成生物技術公司還沒有。
2021年初，合成生物學領域已經非常火熱了，國外的幾家合成生物學公司相繼上市，國內也有不少公司快速融資。但是我並不想去模仿這些既有的合成生物學平臺和技術路徑，還是想探索這種新一代的光碟機動合成生物技術，於是成立了光玥生物，也是希望實現對進口技術的超越級替代。
未來百科：你覺得做科研時的追求，和做產業方向的追求，這兩者有矛盾嗎？
倪俊：科研和產業區別比較大，但是也有協同的地方。做科研時，其實不需要考慮太多後續產業端的東西，揭示一個新的機理，或者使用一個新的策略，即使暫時很難達到應用階段，也可能發一篇比較好的論文。而對於產業化，科學問題可能大多時候只佔據了非常小的部分。舉個例子，我們團隊以前開發過生產一種大宗化學品的技術，當企業來找我們合作時，我們已經具備了十多個生產該物質的菌株。本以為這將是一個快速簡單的工藝放大，但到真正的工業化生產之前，我們又花了兩年的時間來對許多步驟進行最佳化調整，在實際產業化中你不得不面臨一系列問題：只能使用廉價的氮源，比如花生粕等；必須同時保證產量、產率和手性；生產過程儘量有利於後續提取純化；生產工藝需要儘量考慮下游廢水處理等。
我們在學術上做了許多創新性的工作，開發了近百種化合物的生物合成技術，但這些技術並不是都能夠直接落地使用，產業化過程會伴隨著大量對先前工作的最佳化和改進，這是合成生物技術開發和選品必須提前考慮的，這個過程也是需要一步一步去積累經驗的。
未來百科：科研/產業上你遇到的最大的困難是什麼？又是怎麼去克服的呢？
倪俊：其實最開始遇到的是科研上的挑戰，剛剛接觸光合微生物的時候覺得很簡單，以為像大腸桿菌和酵母菌那樣，把外源途徑轉進微生物中就能得到我們所需要的產物了。實際上，我把一條植物途徑轉進光合微生物，並沒有得到期望的產物。開發第一個光碟機動細胞工廠的工作花費了我最長的時間，對光合微生物調控環節的摸索過程尤為重要，當然這也為後續快速開發新的光合細胞工廠奠定了基礎。產業上一開始會覺得在實驗室開發出了好的菌株就基本成功了，事實並非如此。就像前面說的那樣，實驗室的菌株改造可能花費幾周就可以完成，而推到產業端通常需要數倍的時間，這裡往往沒有什麼捷徑可走，更多是依賴大批次的實驗，當然經驗和對放大原理的認知等會有所幫助。
未來百科：光碟機動合成生物學這個領域有哪些趨勢？
倪俊：光碟機動合成生物學，就是用光合自養微生物來做底盤，透過合成生物技術進行代謝重塑，構建“負碳”細胞工廠，直接將二氧化碳轉化為目標產品的技術平臺。工業革命以來人類其實一直在向自然索取資源，把化石資源變成工業產品並排放大量的溫室氣體二氧化碳，現在基於大腸桿菌和酵母菌等異養微生物底盤的合成生物學還是需要依賴大量葡萄糖等有機碳源並且排放二氧化碳，這種方式從本質上來說還是對資源的消耗。
在目前全球碳中和及發酵產品增加的大背景下，合成生物學應該去思考如何從糖替代來源獲得碳原料，為可持續發展提供更佳的方案。將排放出的二氧化碳進行回收利用，這才是合成生物學的發展方向和使命所在。
光合微生物雖然被認為是地球上最古老的生物，對光合微生物的改造其實近十年才開始發展起來。之前，大多數光合微生物的利用還停留在野生菌的狀態，比如螺旋藻、雨生紅球藻等。這個階段跟人們早前利用異養微生物來釀酒、生產氨基酸和抗生素差不多。對光合微生物改造最初集中在燃料和簡單分子比如乳酸等，我們在2013年開始利用光合微生物藍藻來生產高附加值的天然產物，也開發了一系列的使能工具和策略。這兩年有些研究者開始嘗試將固碳體系轉移到異養微生物中，改造大腸和酵母來直接利用CO₂進行生長，但是這些體系難以實現較高效率的CO₂的固定，改造後的微生物生長會變得很慢。另一方面，光系統在異養微生物中的功能組裝目前在學術界還是一個難點，因此需要新增額外的能源物質。
未來百科：利用二氧化碳來代替葡萄糖之類的有機碳源的光碟機動合成生物學，如何看待這種成本差異？在碳中和領域裡，如果要達到環保的要求，成本會非常高。在合成生物學領域裡，比如說用二氧化碳來進行光碟機動，比起葡萄糖這樣一些碳源來的話成本高還是低，這就決定了這個行業發展速度，我可以這樣理解嗎？
倪俊：如果是利用純二氧化碳作為碳源，底物成本還是佔據了很大一部分的，但是我們現在進行光合微生物培養的時候，都是讓這些光合微生物從空氣中自己吸收二氧化碳，並不需要額外去新增二氧化碳，所以並不會導致增加成本。當然現在也有一些研究透過額外補充3%~5%的二氧化碳，以加快光合微生物的生長。
未來百科：在微生物固碳方面，哪些微生物固碳效率比較高，是否已經到了產業化階段？
倪俊：固碳效率比較高的微生物有很多，光合微生物中固碳效率比較高的是藍藻，它們生長速度快，固碳效率要比陸生植物高出幾十倍甚至上百倍。光合微生物的產業化應用現在應有很多了，比如生產DHA、EPA或蝦青素，當然這個跟合成生物學關係不大。國外有一些公司利用改造後的光合微生物生產乳酸、乙醇、丙二醇等大宗化學品。還有公司用它們來生產一些抗體，然後把含有抗體蛋白的菌體直接吃下去，用於治療胃腸道疾病。
未來百科：現在有把固碳菌和常規工程菌進行共同培養的共生模式，這個方向怎麼樣呢？
倪俊：共生菌群這個方向發展的還不錯，最需要考慮的在於如何實現穩定的共生關係，以及如何將碳流最大化導向目標產物。目前國際上做的比較多的是固碳光合微生物跟大腸桿菌、酵母或假單胞菌這些異養菌來共生，中間的連線碳源以蔗糖為主。我們在15年的時候就開始做自養-異養共生菌群的研究了，開發混菌體系生產了1,3-丙二醇，第一次利用甘油作為中間碳源，來避免對大腸桿菌等異養微生物碳源利用性改造而增加的細胞負擔。最近我們做了一個光合微生物和需鈉弧菌的共生培養，這個體系有幾個優勢，一個是需鈉弧菌生長非常快，代時比大腸桿菌還快一倍；另一方面它們都可以在較高鹽濃度下生長，這種條件會促進光合微生物蔗糖產量；還有一個好處在於需鈉弧菌的最佳碳源本來就是蔗糖。我們利用這個體系已經生產了從大宗化學品到高值化合物的一系列產品。
未來百科：光碟機動合成生物學在產業化上的難點在哪裡？
倪俊：在天然產物合成的產業化方面，我覺得不存在很大的難點，因為光合微生物在細胞層面有獨特的優勢和較強的代謝可塑性，獲得許多天然產物的產量已經可以超過大腸酵母等工業微生物。當然，並不是所有化合物都適合光碟機動合成，非常依賴簡單前體的大宗化學品現階段還很難進行產業化，比如乳酸，從中心代謝物丙酮酸到乳酸只要一個酶的催化，因此葡萄糖的轉化效率非常高。但如果使用二氧化碳來從頭生物合成乳酸，需要透過比較長的路徑來實現，碳固定的效率將限制這類化合物的產量，現階段很難超越異養微生物的生產水平。不過，近期全球領先的聚乳酸製造商Nature Works開始佈局利用微生物將溫室氣體直接轉化為乳酸的技術，這意味著光碟機動合成生物技術也有工業化生產大宗化學品的潛力。
未來百科：基於微生物的合成生物學，在代謝產物不斷積累的情況下，怎麼能實現連續化生產呢？
倪俊：只有代謝產物積累到了抑制微生物生長和生產的程度，才需要去解決連續生產的問題，相應的方法有很多。以生產乳酸為例，生產體系中乳酸的積累可以非常高，而解決方法其實很簡單，乳酸是酸性物質，我們透過新增氫氧化鈣來調節pH，使其形成乳酸鈣後結晶，這樣就可以很簡單地實現產物分離，從而實現連續生產。
未來百科：有很多人認為藍藻等光合微生物存在生長速度慢、產率低的缺點，藍藻與其他合成生物學底盤細胞相比，有哪些優勢呢？
倪俊：這其實是一個誤區，光碟機動合成生物學雖然處於起步階段，但其實不少光合微生物的生長速度已經超越了很多工業微生物。當然，傳統光合微生物應用的一大限制條件是生長速度較慢，比如螺旋藻代時4小時，真核衣藻代時5小時，小球藻代時達到20小時，顯然這樣的生長速度並不適合作為光碟機動合成生物技術的底盤菌株。我們開發的聚球藻光合底盤，利用二氧化碳生長的代時可以控制在2小時內，OD最高達到200，乾重超過30g/L，已經超過了酵母菌等異養微生物的生長速度。
同時，聚球藻的在電子鏈改造、光譜吸收和碳固定方面其實還存在一定可最佳化的空間。雖然目前光合微生物生長速度跟大腸桿菌還有距離，但它們在其他方面具有明顯優勢。除了不依賴葡萄糖和吸收溫室氣體，光合微生物由於類囊體結構的存在和充足的電子驅動，非常適合天然產物的生產，這種技術獲得的許多天然產物產量已經超過了異養微生物利用葡萄糖等有機碳源獲得的產量和產率。
光合微生物還有一個優勢是遺傳背景明確，可以實現自然轉化，這將比大腸桿菌和酵母更適合於開發自動化平臺，意味著我們可以更快速的開發和迭代菌株。此外，控制生物汙染是合成生物學產業化應用必須直面的一個問題，在工業生產階段，一個批次發酵過程的汙染就會帶來數十萬甚至上百萬的損失。而光合微生物的培養基中不含有機碳源，不易被異養微生物汙染，同時，培養體系中無機成分可以精準控制，改造後的光合微生物可以實現敞開式的培養，節約了大量滅菌和過程控制的成本。
未來百科：生產目標產物的時候，要多少產量才能進入正式量產？
倪俊：目標產物產量其實沒有一個確定的值才能量產，要看具體產物是什麼，比如大宗化學品乳酸，基本上要做到200 g/L左右才有應用的意義。而高值的天然產物一般在10 g/L以內就可以量產，許多產品甚至在毫克級別就可以了，比如胭脂紅酸，現在國際上從頭合成做的最好的也還在微克級別。我們利用光碟機動合成生物平臺首先合成的是高附加值的天然產物，一般在mg-g級就可以量產。目前，我們也將光合微生物開發成自養全細胞催化體系，生產了香蘭素和苯乙烯等化合物，產量均達到克級以上。這種體系跟大腸酵母在進行全細胞催化過程一樣，但是大腸酵母獲得高密度培養時必須消耗大量葡萄糖。
未來百科：光合微生物的發酵形式是怎麼樣的？是否還需要除二氧化碳外的其他碳源呢？
倪俊：我們常用的培養裝置是U型管，或者直接做敞開式生產，光照用LED補光或者自然光都可以，這也是光合微生物產業化比較方便的一個地方。相反，異養微生物通常需要搭建大型發酵罐，嚴控生物汙染，這類發酵裝置投入是非常大的，滅菌和過程控制的能耗也較高。光碟機動合成其實不需要有機碳源，基本上直接利用空氣中的二氧化碳就已經可以了。當然，如果想它們長得更快一點，也可以額外補充3%~5%的二氧化碳。光合培養的複用性會比較好，因為培養基成分和培養條件相對簡單和確定，越簡單越確定的生產模式有更好的複用性，不會受到複雜原料的批次影響，這個很容易理解。
未來百科：你為什麼會成立光玥公司？目前公司的進展如何？
倪俊：就像前面談到的，從本質上來看，工業發酵和傳統化工其實都在消耗資源，排放溫室氣體，是時候思考如何實現將溫室氣體再次變成有機物用於人類的可持續發展，這種方式才是真正的綠色合成。碳回收被認為是合成生物的最高成就之一，越來越多的科學家也開始將目光投向二氧化碳的捕集和利用，開發和應用新一代合成生物技術其實是我們應該承擔的使命和責任，成立公司可以將自己開發的技術更快的推向產業服務社會。國際上有公司已經開始利用光合微生物來生產一些燃料和原料化合物，而真正意義上的光碟機動合成生物技術公司還沒有，我覺得光玥生物就是要實現對進口技術的超越級替代，立志成為全球光碟機動合成生物技術的引領者。
光玥生物目前擁有智慧代謝重塑、酶工程和高精度發酵等技術平臺覆蓋了合成生物全態鏈，透過自主開發的光碟機動合成生物平臺，已經建立了全球最大的天然產物光合細胞庫，包含上百種工程化細胞工廠，可以高效合成植物活性成分和抗菌肽等。公司與頭部化妝品企業以及某500強國企簽訂了合作，將用更加綠色的方式來賦能產業鏈，服務於可持續發展。我們打算在2022年自建產線，實現兩條高值原料管線的產業化。
未來百科：你們的第一個管線將是什麼產物或者方向呢？
倪俊：基於光玥的平臺優勢和技術積累，我們將以市場為導向，先專注於苯丙烷類天然產物的生產，這類植物天然產物是最主要的抗氧化、抗衰、抑菌和美白成分，涵蓋千餘種消費品原料，單一品種擁有幾億到上百億的市場。我們的第一個管線是一種具有抗氧化活性的植物天然產物，可以用於護膚品領域。當然未來，我們也可能去開拓更多型別產品的光碟機動合成，包括大宗化學品，用更加綠色的方案應對更多挑戰。
未來百科：最近Ginkgo 、Zymergen等合成生物學巨頭在之前暴漲之後進入低谷，你怎麼看待行業裡的這種起伏？
倪俊：Zymergen最大的問題可能是選品的問題，把一個市場教育度不夠的管線作為他們的第一款產品，所以才導致了現在的處境。不過他們還有十幾條產線，包括一些消費品，在重註失敗後還有翻盤的可能。Ginkgo Bioworks是隻做技術研發，不做產品的公司，他們認為這是一條更安全的選擇。前段時間Ginkgo的股價大跌，源於做空機構的報告，現在市值已經漲到了270億美元以上，我覺得他們的研發能力還有商業合作能力還是值得期待的。想談一談另一家公司，Amyris，作為美國最早成立和上市的合成生物學公司，它的發展過程其實非常具有借鑑意義。有人可能會看不懂Amyris發展的主線邏輯，最早做航天燃料法尼烯，之後生產藥物青蒿素，現在開始做消費品原料角鯊烷，但其實這些物質都屬於一類天然產物，萜類。正是由於Amyris在萜類化合物生產上積累的技術和產業化經驗，才在不斷切換選品後獲得成功。
未來百科：在你看來，合成生物學的價值更多是的提高合成效率、降低成本，還是去創造一些自然界或化工界原本不存在的東西？
倪俊：我覺得這兩方面都有。傳統化工生產能耗很大，當然能耗意味著碳排放，這與現在的碳中和目標背道而馳，同時生產過程汙染物對環境造成了非常嚴重的損害。要想改變這些，就需要從底層技術上做顛覆性創新，合成生物學就是帶著解決這些問題的目標出現的，這是合成生物技術最基本的價值。合成生物學確實可以生產出更便宜的產品，尤其是那些利用化工手段難以獲取的天然產物或者高分子化合物。另一方面，化學合成的某些天然產物價格比較低，而生物法生產的產物被認為是天然的，往往具有更高的價值，比如天然香蘭素要比合成香蘭素價格高百倍左右。當然，合成生物創造出的一些非天然化合物也具有非常重要的應用，尤其在藥物和新材料方面。
未來百科：對於合成生物學平臺，如何評估不同的研發平臺，研發能力的差異和研發服務優劣？
倪俊：這個其實相對來說還是比較好評價的，第一，評估研發平臺和能力最直觀的就是橫向比較，看菌株改造能做到什麼級別，是不是針對某個產品做到了全球最高水平，包括產量和產率等，或者有沒有可能把成本降到最低。而平臺擁有的裝置或者AI自動化，這些我覺得沒有太大意義，因為裝置都能買得到，相應的演算法其實都是最基礎的，底層技術大家也都有。第二，是看有沒有把產品推進到產業端的經驗和能力。因為如果不懂後端的產業化就是閉門造車，必然沒有辦法去開發前端的適合應用的菌株。第三，有沒有深耕市場的能力，即使是一個研發平臺也需要對市場有足夠的認知，從而具備相應的管線儲備和厚度。
另外，需要有為產品主動尋找更多應用場景，擴大下游市場的能力。我經常會跟朋友探討的就是杜邦的例子，雖然杜邦不是一家合成生物學公司，但卻擁有多項領先的合成生物技術，比如，1,3-丙二醇的合成生物技術。杜邦並不僅單純的生產這種原料，而是基於此開發了多種材料，推到不同的細分領域，Sorona面料就是其中一種，可以用來製作牛仔褲和地毯等。這其實對於合成生物學公司尤其是產品型公司是一個非常好的提示，可以主動與更多細分領域的企業建立合作，滿足多樣的應用場景。
未來百科：對於合成生物學，使實驗自動化、模組化是否是未來的方向？
倪俊：我覺得自動化在研發上肯定是未來一個方向，只有基於自動化的高通量實驗才可以更加高效的獲得更好的菌株。菌株開發除了基於代謝重塑的經驗，最好的方法就是用自動化平臺去做大規模篩選。現在高通量的菌株構建已經相對成熟了，關鍵在於有沒有針對性的marker去實現高通量的篩選，只有建立高通量的檢測方法，配合前端的高通量改造才有價值。
現在高校研究所基本上都有合成生物相關的自動化裝置，我們需要做的就是基於此開發相應的技術流程，比如我們課題組利用人工設計的biosensor結合無細胞（cell-free）體系，聯用自動化裝置可以快速篩選出香蘭素等天然產物的生產菌株。自動化的另一個意義在於為AI/深度學習建模提供更加精準可靠的資料，但這樣的資料採集對於自動化整合度要求和儀器均一性要求極高。而我們使用的很多裝置，比如培養箱，還很難保證不同部位的溫度等條件完全一致。目前，AI對於代謝預測和設計的準確性還非常有限，但是已經可以利用AI來預測和設計蛋白，基於AI指導的人工多酶複合體設計也是我們課題組正在做的，準確性也得到了溼實驗的驗證。
未來百科：最近Nature Chemistry上發表的一篇論文顯示，透過對工程微生物進行改造後合成非自然產物，你麼看待這個方向？
倪俊：關於生產非天然產物的研究已經有不少了，有些非自然產物的性質可能優於自然產物，例如作為藥物，天然產物可能會很快被體內的酶代謝掉，而非天然產物可能更穩定長效。這些非自然產物無法透過常規方式獲取，透過合成生物學的來生產是一個很有前景的方向。
