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作者：Liz Zee
導讀：人類需要分子氧來完成細胞呼吸這一過程，該過程發生在細胞的線粒體中。透過一系列稱為呼吸鏈（也叫電子傳遞鏈）的反應，在一系列細胞傳送中傳遞電子，使細胞產生ATP，這種分子為我們的細胞提供能量以完成其重要功能。那麼，在低氧條件下是如何執行的呢？
科學家們早就已經注意到，即使在低氧條件下，細胞也能夠維持呼吸鏈的某些功能。“這表明線粒體實際上可能只具有部分功能，即使氧不是電子受體，也可以維持呼吸鏈。”懷特黑德研究所博士後研究員Jessica Spinelli說。“我們想知道，這究竟是如何工作的？氧不是末端電子受體時，線粒體如何維持這些電子輸入？”
近日發表在《Science》上，名為“Fumarate is a terminal electron acceptor in the mammalian electron transport chain”的一篇論文中，懷特黑德研究所的科學家和Spinelli領導的合作者們找到了這些問題的答案。他們的研究表明，當細胞處於低氧環境時，另一種稱為延胡索酸的分子可以介入並作為末端電子受體，使線粒體在這種環境中發揮功能。這項研究是在前懷特黑德成員David Sabatini的實驗室中完成的，解答了細胞代謝領域長期存在的一個謎題，並有可能會為研究造成組織低氧水平的疾病提供資訊，其中包括區域性缺血、糖尿病和癌症。
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abi7495
細胞傳送系統中的新“信差”
研究人員開始研究細胞如何在低氧情況下維持線粒體功能，他們利用質譜法測量在正常和低氧條件下細胞呼吸產生的代謝物的分子數量。當細胞缺氧時，研究人員注意到一種叫做延胡索酸的分子含量很高。
研究人員在呼吸鏈的末端給氧新增電子時，它取得兩個質子變成水。而研究人員向延胡索酸中新增電子時，它變成了琥珀酸。“這讓我們認為，琥珀酸的增加實際上可能是由延胡索酸作為電子受體引起的，並且這種反應可以解釋在低氧條件下線粒體功能的維持。”Spinelli說。
通常，延胡索酸—琥珀酸反應在細胞中是朝另一個方向執行的——一種稱為SDH（琥珀酸脫氫酶）複合體的蛋白質複合物從琥珀酸中帶走電子，留下延胡索酸。“雖然已知SDH複合體可以催化某些延胡索酸還原，但人們認為這種SDH複合體，從熱力學角度來看，不可能發生淨逆轉，”Spinelli說。“延胡索酸在低等真核生物中被用作電子受體，但它們使用的是完全不同的酶和電子載體，而哺乳動物並不具有這兩種物質。”
然而，透過一系列的分析，研究人員能夠確定這種複合體確實在培養的細胞中反向執行，這主要是由於一種叫做ubiquinol（泛醇）的分子的積累，研究人員觀察到這種分子是在低氧條件下形成的。
隨著他們的假設得到證實，“我們想回到我們最初的問題，當細胞處於低氧環境時，SDH複合體的淨逆轉是否維持了線粒體功能？”Spinelli說。“因此，我們去除了SDH複合體，然後我們透過多種方式證明，失去作為電子受體的氧和延胡索酸足以中斷呼吸鏈。”
正常細胞（WT）和缺少SDH複合體（SDH KO）的細胞中的線粒體
所有這些工作都是在培養的細胞中完成的，所以Spinelli和合作者的下一步是研究延胡索酸是否可以在小鼠模型中作為末端電子受體。
當他們試著這樣做時，研究小組發現，小鼠的腎臟、肝臟和腦組織能夠成功地逆轉SDH複合體的活動，並使用延胡索酸作為末端電子受體執行線粒體功能。換句話說，即使在正常條件下，這些組織也會減少延胡索酸和氧以維持其功能，低氧時，延胡索酸可以作為末端電子受體“扛起重任”。
“我們認為，接下來還有很多工作要做，我們要弄清楚這個過程是如何在不同的組織中以不同的方式調控的，還要了解在疾病環境中SDH複合體是否在反向執行。”Spinelli說。
Spinelli對研究SDH複合體在癌細胞中的行為尤其感興趣。“實體瘤的某些區域含氧量非常低，而某些區域的含氧量非常高，”Spinelli說。“思考這些細胞如何在微環境中生存是很有趣的——它們是否使用延胡索酸作為電子受體來實現細胞存活？”
這項研究發現，在低氧條件下，線粒體呼吸鏈中的末端電子受體是延胡索酸，而非氧。這對於研究癌症等造成組織缺氧的疾病的治療方法提供了新思路。
參考資料：
https://phys.org/news/2021-12-tissues-oxygen.html
注：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。
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