蒙古汗國，大部分是土著的蒙古人種和突厥人種，他們要麼是薩滿教徒、佛教徒，要麼是聶思托里教教徒。喀喇契丹國歸順後，又多了喀什噶爾地區的伊斯蘭教徒，他們具有純突厥文化，幾乎沒有受到伊朗的影響。
而在花刺子模國，則是一個文化上基本屬於伊朗的伊斯蘭突厥王朝，突厥一伊朗人分佈在河中地區，純伊朗人居住在呼羅珊、阿富汗和阿只迷。
這兩位帝國統治者之間的對比十分鮮明：成吉思汗遇事冷靜、精明理智、勇猛頑強、思維有條不紊；花剌子模的摩訶末脾氣暴躁，思維毫不連貫，缺乏組織能力，喜歡居功自傲。成吉思汗的第一次進攻就使摩訶末完全崩潰，只留下一副怯懦的可憐相。在兩人的角色對比中，成吉思汗無疑是統治者，摩訶末則不過是一位遊俠罷了。
1212年，摩訶末取代撒馬爾罕的末代哈拉汗王烏斯曼後，將花剌子模帝國的都城遷到撒馬爾罕。這是一個尚不成熟的帝國，或者說只是臨時君主利用武力建立起來的一個新的版圖，既沒有完善的法典來管理國家，也沒有與原可汗們的復辟帝國的巨大權威相抗衡的資本。從種族上來看，這個由塔吉克人和突厥人組成的帝國實際上暗藏危機。它不像早期的塞爾柱人那樣，有一個具有軍事封建結構的穆斯林突厥氏族作為基礎。事實上，花剌子模帝國出自一個塞爾柱的顯貴家族，沒有忠實的部落在後面支援它，而它的本土——希瓦地區，也因地盤太小而無法支撐一個鞏固的土庫曼封建帝國。花剌子模帝國的軍隊徵集的是吉爾吉斯草原的古茲或康裡部落中的僱傭兵，並無忠誠的感情紐帶維繫。這些僱傭兵的宗旨是“有奶便是娘”，一旦他們的慾望得不到滿足，便隨時會叛變，甚至加入到成吉思汗的大軍中，對摩訶末進行反擊。此外，處於帝國最高層的蘇丹家庭因不可調和的仇恨而產生分裂。蘇丹的母親，可怕的禿兒罕可敦怨恨她的孫子札蘭丁，處處與之針鋒相對，但札蘭丁卻是摩訶末的寵兒，是這個衰亡家族中唯一有作為的人。
摩訶末把自己鼓吹為偉大的塞爾柱蘇丹桑伽的繼承人，以期得到國民的信服。他以伊斯蘭世界代理人的身份發動聖戰，打擊不信教者，或者信仰佛教或聶思托里教的蒙古人。他希望恢復大塞爾柱土耳其人帝國，像桑伽一樣成為伊斯蘭世界的蘇丹。但他十分愚蠢，與巴格達的哈里發發生了尖銳的衝突，幾乎就要兵戎相見。哈里發納昔兒(1180～1225年在位)對摩訶末恨之入骨，聲稱寧願要蒙古人也不要他。二者之間的矛盾使得分裂孤立的穆斯林世界根本無法抵禦蒙古人的入侵。
花剌子模帝國率先點燃了與成吉思汗蒙古國的戰火。成吉思汗一度想和花刺子模人建立正常的商貿往來。但是，1218年，成吉思汗所派遣的一支商隊在經過花刺子模國邊境城市訛答刺時被劫，花刺子模國非但沒有向他們伸出援手，其總督亦納乞克甚至還殺害了蒙古商隊的一百多人。索賠未果的成吉思汗決定討伐花刺子模帝國。
1219年夏天，蒙軍集中在也兒的石河上游。秋天，成吉思汗率蒙軍到達海押立，葛邏祿人和阿力麻裡、回鵲人的首領全都率兵前來助陣。儘管花剌子模軍隊在數量上佔有絕對的優勢，但只有10萬～15萬兵力的蒙軍也不容小覷，他們的紀律相當嚴明，是一個團結緊密的集體。
摩訶末把防線布在錫爾河一線與河中沿線的整條邊境上，準備全面阻擊成吉思汗。結果花剌子模雖然兵力眾多，卻因為太過分散而造成每一個點上的人數不如蒙軍多。成吉思汗從錫爾河中游的訛答刺附近進入花刺子模境內，他的兩個兒子察合臺和窩闊臺率領另一支分隊圍攻訛答刺城，經過艱苦卓絕的戰鬥之後終於攻陷了該城。成吉思汗的長子朮赤率部順錫爾河而下，佔領了塞格納克和真德。被派往錫爾河上游的五千蒙軍攻佔了別納客忒，趕跑了頑強的帖木兒滅裡，拿下了忽氈。
1220年2月，成吉思汗及其幼子拖雷兵臨布哈拉城下，大批突圍的花剌子模將士被殺死，被遺棄在城中的居民只好無奈投降。布哈拉淪陷後，400名守城官兵全部被殺。
成吉思汗從不花刺進入撒馬爾罕城，與察合臺和窩闊臺會合於此。勇敢的居民試圖突出包圍，卻遭到了蒙軍的鎮壓，只得退回城裡。五天後，撒馬爾罕全城投降。但是它依然未能逃脫浩劫，除宗教領袖和能工巧匠外，其餘的守軍和居民絕大部分被殺。城裡的財物也被蒙軍洗劫一空。
1221年4月，在朮赤、察合臺和窩闊臺的圍攻下，花刺子模原都城玉龍傑赤淪陷。但是，蒙軍的這場勝利來得並不輕鬆，因為受到很大的牽制，他們在得到增援後也沒能立即攻破城池，最後還是靠引阿姆河水淹沒玉龍傑赤才取得勝利。
一再的失利使摩訶末方寸大亂，他懷著沮喪與絕望的心情四處避難。他從玉龍傑赤逃到巴爾克赫，再逃到呼羅珊西部的尼沙普爾，最後到了阿只迷西北的加茲溫。但成吉思汗並不打算放過摩訶末，他派出哲別和速不臺的騎兵分隊對摩訶末展開了瘋狂的追捕。一路上，哲別和速不臺征服了尼沙普爾，速不臺洗劫了圖斯、達姆甘和塞姆南。他們進入阿只迷後，又對刺夷發起了突然進攻，破城後屠殺了大量的男性居民，奴役了婦女兒童。在他們火速穿過哈馬丹、抵達哈侖後，幾乎活捉了摩訶末。但是，在摩訶末奇蹟般地逃脫之後，贊詹和加茲溫卻遭到了毀滅性的摧殘。最後，摩訶末逃到裡海的一個孤島上躲起來，於1220年落魄而死。哲別和速不臺繼續進攻亞塞拜然、高加索和俄羅斯南部地區。
在對付了花刺子模蘇丹後，成吉思汗於1221年春率部渡過阿姆河，欲從花刺子模殘軍手中奪取阿富汗的呼羅珊。他攻佔了巴爾克赫，並對其進行全面的摧毀。在呼羅珊，他派幼子拖雷去攻取莫夫城。接下來，拖雷在莫夫導演了一場大屠殺，除全城400工匠被留了活口外，其餘按男女和小孩分類殺害，拖雷坐在金椅上目睹了整個過程。桑伽蘇丹的陵墓被毀，墓室內也被搶劫一空。然後，拖雷又去懲罰尼沙普爾，因為蒙古將軍、成吉思汗的女婿脫合察前不久曾在此戰死。這一次，尼沙普爾遭到了徹底的毀滅，脫合察遺孀主持了此次大屠殺。他們將人頭砍下來壘成金字塔狀，連城中的貓狗等動物都未能倖免。與此同時，他們還毀壞了哈倫拉斯特陵墓、桑伽陵墓等象徵波斯文明的建築。隨後，拖雷又攻克了也裡，屠殺再次上演，但開城門的百姓得到了饒恕。
事後，拖雷、成吉思汗、察合臺和窩闊臺在塔裡寒城會師。
毀掉塔裡寒城之後，成吉思汗越過興都庫什山，圍攻巴米安。察合臺之子、成吉思汗之寵孫木阿禿幹在這次行動中犧牲。成吉思汗在一次宴會上親自把這個噩耗告訴了察合臺，並以札撒的名義禁止他悼念木阿禿幹，但他給予這個寵孫以流血葬禮的榮譽。巴米安被攻克後，這座城市遭到了瘋狂的報復，“一切生物都遭到了屠殺”，他們還稱巴米安為“可詛咒的城市”。
在巴米安遭遇慘劇時，花剌子模末代蘇丹摩訶末之子札蘭丁在阿什哈巴德東突破了蒙軍的防線，逃到阿富汗的腹地加茲尼。他重整旗鼓，組織一支新的軍隊，在喀布林以北的八魯灣大敗蒙將失吉忽禿忽於。成吉思汗立即揮師加茲尼，誓為副帥報仇。札蘭丁聞風棄城而逃，加茲尼不戰而降。但是由於成吉思汗急於追趕札蘭丁加茲尼的摧毀被推遲。1221年11月24日，成吉思汗在印度河岸追上了札蘭丁，並大敗其軍隊。潰敗的札蘭丁全副武裝地冒雨逃到河中。之後他幸運地上了岸，並由此前往德里蘇丹宮廷避難。由於對南亞酷暑天氣的不適應，蒙軍最後放棄了追擊札蘭丁，但沒有放過他的家人，而是將其家族的所有男性殘忍地殺害。
蒙軍在八魯灣的失敗，使東伊朗尚未淪陷的一些城市增添了幾分抗擊蒙軍的勇氣。成吉思汗趕走札蘭丁後，回頭向加茲尼城人清算，該城除工匠被送往蒙古服役而倖免於難外，其餘居民全部被屠殺。1222年6月14日，備受八魯灣勝利鼓舞的赫拉特城民起兵反蒙，蒙古將軍宴只吉率兵圍攻6個月後，再次佔領了赫拉特。蒙古人再次給反叛者以沉重的教訓：為期一週的屠殺後，全城居民全部遇難。緊接著，吉忽禿忽又率軍鎮壓曾經擁戴札蘭丁的莫夫居民，因為他們曾殺死了拖雷任命的波斯長官。莫夫的居民無一逃脫——就連那些事先躲起來而後又出來的居民，也因遭到蒙軍的“回馬槍”而慘烈被殺。
顯而易見，蒙古人在征戰河中和東伊朗的設防城市時，比他們在中原領土上的戰事要容易得多。其中的大部分原因在於，他們與中原人民是多年的老鄰居，漢人對他們沒有太大的畏懼感。另外，在河中和東伊朗，他們充分運用了以夷制夷的戰術：他們會讓俘虜自相殘殺，以達到消耗守軍實力的目的：有時候，他們把大量的俘虜趕到護城河邊，讓這些俘虜被自己的同胞殺死，然後他們把這些屍體填滿河渠；有時候，他們會用俘虜去攻城，用俘虜冒充蒙古軍去虛張聲勢，恐嚇敵軍，達到不戰而屈人之兵或以少勝多的效果。不過，當他們達到目的後，那些活著的俘虜還是難逃一死——他們將其全部屠殺。以上這些可怕的戰術，被有組織有紀律的蒙古軍使用得越來越得心應手：布哈拉抓來的俘虜被成吉思汗用來攻打撒馬爾罕，撒馬爾罕的俘虜則被用來進攻玉龍傑赤；呼羅珊的村民被拖雷利用來攻下了莫夫城。這些手段使被攻打城市的居民產生了極為強烈的恐懼感，以致無人敢抵抗。當內薩城陷落以後，蒙古人將其居民趕到一塊空地上，命令他們相互將手搖綁在身後。這時，如果他們不服從，並趁機四下逃散，一定會有一部人能逃脫噩運，但恐怖的是，他們全都服從了，結果全部被蒙古人用箭射死。
蒙古人對其佔領地秩序的行政意識和軍事意識一直很強烈。每當他們撤退的時候，都會留下一個達魯花赤來管理倖存下來的1/5居民的事務。達魯花赤是平民官銜，通常由回鵲人、波斯人擔任，另配有書記員，負責整理用回鵲文和波斯文寫的名冊。
成吉思汗對東伊朗造成的破壞，再也沒有恢復過來，很多城市至今都殘留著蒙古人破壞的痕跡。即便是15世紀該地區的鐵穆耳文藝復興運動，也沒能掩蓋這些痕跡。雖然成吉思汗給阿拉伯一波斯文明帶來了毀滅性的打擊，但他本人並不敵視伊斯蘭教。他的一些與伊斯蘭教義相悖的禁令，也只是出於伊斯蘭教義與蒙佔習俗相牴觸的部分，而並非惡意而為之。
成吉思汗在蒙古西南邊境上製造了一個人為的草原地帶作為保護帶，以防止蒙古帝國受到侵犯。由此可見，他身上具有著雙重性，即統治者和遊牧者的統一。
作為草原的統治者，他反對宗教戰爭；作為遊牧者，他對定居生活一無所知，因此，為了方便自己管理，他常常摧毀定居者的城市文明，把農耕地變作適合蒙古人生活方式的牧場。
戰爭勝利後，成吉思汗在興都庫什山以南的阿富汗逗留了一段時間。1220年，他向中國道教長老丘長春發出邀請。
1222年5月，當丘長春不遠萬里來到阿富汗後，成吉思汗迫不及待地想從這位道長那裡得到長生不死的仙丹。這年秋天，他又渡過阿姆河，沿不花刺道繼續前進，在途經布哈拉時，他詢問了伊斯蘭教的主要教義，並對這些教義表示贊同，但他認為不必千里迢迢去麥加朝聖，普天之下都是騰格里的歸宿。在撒馬爾罕時，他命令穆斯林以他的名字祈禱，因為51他已經取代了蘇丹摩詞末。他甚至免除了穆斯林教士伊瑪目和民事法官卡迪的賦稅，以此表明他對穆斯林世界犯下的暴行只是戰爭行為，無關宗教。1223年春，稅，以此衣明瞭一期見禮。堅接著，他與他的兒子們又在忽蘭巴什草原召集了一次庫裡勒臺。與此同時，蒙古大軍展開了一次大規模的狩稻活動。成吉思汗在但羅斯河和楚河草原上度過了這年夏天，第二年夏天則是在頻爾齊斯河河畔度過的。1225年，成吉思汗班師回朝。
1225年春，成吉思汗回到蒙古，在土拉河河畔的營帳中平靜地度過了1225年的冬天和1226年的夏天。他派長子朮赤統治鹹海至裡海之間的草原。同時他也深感憂慮：羽翼漸豐的朮赤越來越難以駕馭，父子間的分裂傾向日益明顯。然而，1225年朮赤的去世，使得二人的矛盾未能公開激化。
此時的西夏雖然已經成為蒙古人的屬臣，卻不願履行職責派軍隊參加攻打花剌子模。甚至當蒙古人向他們正式求援時，其貴族阿沙甘不還冷嘲熱諷地說：如果成吉思汗沒有足夠的軍隊，他就不配行使至高無上的權力。如此的逆言行，對於成吉思汗來說自然是無法容忍。在處理了花剌子模的善後事務後，他立即出兵征討西夏。對於此次行動，成吉思汗還有更深層的考慮：如果要完全地征服金朝，對甘肅、阿拉善和鄂爾多斯這些戰略重地的佔有是十分必要的。
1226年秋，他發兵征討西夏，於當年年底攻陷了靈州，隨後展開對西夏都城，即今寧夏城的圍攻。蒙古人再次使用了在阿富汗屢試不爽的“以夷制夷”的手段。為躲避蒙古人帶來的噩夢，西夏人到處藏身，但還是傷亡慘重，屍橫遍野。在此期間，成吉思汗在清水河河畔和隆德地區紮營。1227年8月18日，壯志未酬的他在盤山下去世，享年65歲。此後不久，蒙軍攻破了寧夏，按成吉思汗的最後命令，他們屠殺了全城居民。
鐵木真是一位極具爭議性的人物。自其崛起以來，便被視為野蠻殘忍的侵略者。近代以來，也有許多學者認為鐵木真及其繼承人領導下的蒙古帝國發動的對外征服戰爭，促進了歐亞大陸間的相互影響，對之後的世界歷史程序產生了深遠的影響。此外，他對蒙古諸部的統一戰爭，對蒙古民族共同體的形成起到了重要的作用。至今仍被蒙古人視為民族英雄，成為蒙古國的國家象徵。
