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肥胖是需要長期治療的慢性疾病，會增加2型糖尿病、高血壓和心血管疾病的風險，或導致一系列併發症，進而影響預期壽命並降低生活質量。對超重或肥胖者來說，生活方式干預是首選的治療方式，但仍有部分患者由於種種原因，不能達到預期的減重目標，需透過藥物輔助進行減重。
目前，GLP-1受體激動劑如利拉魯肽、司美格魯肽等已被美國FDA批准用於治療特定肥胖症患者。GLP-1是腸道細胞分泌的一種激素，除了可刺激胰島素分泌並抑制胰高血糖素分泌從而促進血糖代謝，它還能起到延緩胃排空和抑制食慾的作用。
在GLP-1訊號通路以外，研究人員也在試圖模擬其它與飢餓和飽腹感相關的激素的作用。其中之一就是胰澱素（amylin），它是一種激發飽腹感的激素。卡格列肽（cagrilintide）是第一個被研究用於體重管理的長效胰澱素類似物，它的療效和安全性如何呢？
近日，來自加拿大卡爾加里大學卡明醫學院的David C W Lau教授及其團隊在醫學頂級期刊《柳葉刀》(The Lancet)上重磅發文，報告了cagrilintide應用於超重和肥胖人群體重管理的初步療效和安全耐受性。
結果顯示，作為生活方式干預的輔助手段，每週一次注射cagrilintide治療，26周後平均減重可多達11.5 kg，且安全可耐受，有望為減肥治療提供新方案。
截圖來源：The Lancet
該研究是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照和陽性對照、劑量探索2期試驗，在加拿大、日本、英國和美國等10個國家的57個研究中心進行。受試者滿足以下標準：
- 年齡≥18歲，未患糖尿病；
- 體重指數（BMI）≥30kg/m2；或BMI≥27kg/m2，且患有高血壓或血脂異常。
2019年3月1日至8月19日，該研究共納入706名受試者，按照6:1的比例隨機分配至藥物組或安慰劑組：
- 每週皮下注射一次cagrilintide，分5個劑量組（0.3mg，0.6mg，1.2mg，2.4mg，4.5mg）：每組100-102人；
- 每日皮下注射一次利拉魯肽3.0mg組：99人；
- 劑量匹配的安慰劑組：101人。
研究共持續32周，其中治療週期長達26周（包括6周的劑量遞增期），以及6周無治療的隨訪期。
研究的主要終點是從基線檢查到第26周時體重的百分比變化，對所有隨機分組的參與者的治療效果進行評估。對至少接受一劑隨機治療的所有參與者進行安全性評估。
安全有效，適用於超重或肥胖人群的長期體重管理
▲各治療組的體重變化：相較於利拉魯肽組（紅色），cagrilintide 4.5 mg組（紫色）有更多患者減重幅度超過5%、10%和15%（圖片來源：參考資料[1]）
- 在各治療組中，永久性停藥治療（n=73 [10%]）的發生率相似，主要是由不良事件(n=30 [4%])引起。共有29名受試者（4%）退出了試驗。
- 基於試驗藥物評估（假設所有參與者在整個試驗期間都堅持治療），與安慰劑組（減重3.0% [3.3kg])相比，所有劑量的cagrilintide組（0.3 mg-4.5 mg, 減重6.0%-10.8% [6.4 kg -11.5 kg]）平均體重減輕百分比更大。與利拉魯肽3.0mg組相比，cagrilintide 4.5mg組的受試者體重減輕也更明顯（減重10.8% [11.5 kg] vs 9.0% [9.6 kg]）。
- 基於治療策略評估（不論參與者是否中斷或退出治療），也觀察到相似的體重減輕結果。
- 在安全性方面，最常見的不良事件是胃腸道功能紊亂（如噁心、便秘和腹瀉）和給藥部位反應。與安慰劑組相比，注射cagrilintide 0.3 mg-4.5 mg的受試者發生胃腸道不良事件的比例更高（41%–63% vs 32%），主要是噁心（20%-47% vs 18%）。
研究表明，對超重和肥胖患者，應用cagrilintide治療，可顯著減輕體重且耐受性良好。同時，不同劑量的cagrilintide都對體重的影響效用明顯，該試驗結果為進一步開展3期試驗提供了科學依據，未來可對更高劑量的cagrilintide的使用效果做深入研究。
圖片來源：123RF
未來可期：每週一次，為肥胖症患者用藥提供新選
《柳葉刀》同期評論文章對cagrilintide的臨床應用前景進行了肯定。文章認為，在這項研究中，相比利拉魯肽每日注射一次，使用cagrilintide每週給藥一次，減輕體重的臨床意義更顯著，患者的依從性也更高。之後，可透過更長時間的試驗進一步驗證，同時探索更高級別的醫學證據，為肥胖症患者帶來更好的治療選擇。
從另一方面來看，cagrilintide的作用機制與現有減重藥物不同，潛力巨大，可作為肥胖治療的新型有效藥物使用，有望改變目前肥胖症患者的用藥格局，為臨床醫生提供了用藥新選擇。此外，cagrilintide與GLP-1受體激動劑結合，可能會起到協同增效的效果。關於聯合治療的效果，未來可透過更多臨床試驗來進行檢驗。
期待，在不久的將來，這款創新藥物能夠持續取得積極的研究結果，帶來新的療法，也期待未來還會有更多適用於特定人群的減肥藥物面世，為超重和肥胖人群提供更多的用藥選擇。
參考資料
[1] David C W Lau, Lars Erichsen, AnnMarie Francisco, et al., (2021). Once-weekly cagrilintide for weight managementin people with overweight and obesity: a multicentre, randomised, double-blind,placebo-controlled and active-controlled, dose-finding phase 2 trial. The Lancet. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01751-7
[2] Kishore M Gadde，David B Allison. (2021).Long-acting amylin analogue for weight reduction. The Lancet. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01999-1
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