Cell：新研究構建出人類基因組中的單細胞染色質圖譜

在一項新的研究中，來自美國加州大學聖地亞哥分校的研究人員為人類基因組構建出單細胞染色質圖譜。染色質是真核細胞中發現的由DNA和蛋白組成的複合物；在某些細胞核內，關鍵基因調控元件所在的染色質區域以開放的結構出現。在不同人類組織型別的細胞中精確地確定這些可訪問的染色質區域將是理解基因調控元件（非編碼DNA）在人類健康或疾病中的作用的重要一步。相關研究結果於2021年11月12日線上發表在Cell期刊上，論文標題為“A single-cell atlas of chromatin accessibility in the human genome”。

對於科學家來們說，俗稱“生命之書”的人類基因組大部分是未撰寫的。或者至少是沒有讀取過。雖然科學界對構建人類所需的所有蛋白編碼基因給出了一個著名的（近似）數字，即大約20000多個，但這一估計並沒有真正開始解釋這種基因組構建過程究竟是如何運作的，或者在疾病的情況下，它如何可能出現問題。

論文通訊作者、加州大學聖地亞哥分校表觀基因組學中心主任Bing Ren博士說，“人類基因組在20年前被測序，但解釋這部生命之書的意義仍然具有挑戰性。一個主要的原因是，人類DNA序列的大部分，超過98%，都是非蛋白編碼的，我們還沒有一本遺傳密碼書來解開嵌入在這些序列中的資訊。”換句話說，這有點像知道章節標題，但頁面的其餘部分仍是空白。

填補這些空白的努力廣泛地體現在一項正在進行的國際努力中，即DNA元件百科全書（Encyclopedia of DNA Elements, ENCODE）。特別是，Ren及其同事們已研究了染色質的作用和功能。作為由DNA和蛋白組成的複合物，染色質在真核細胞的細胞核內形成染色體。

DNA攜帶著細胞的遺傳指令。染色質中的主要蛋白，稱為組蛋白，幫助將DNA緊緊包裹在一個緊湊的結構中，以適應細胞核。（每個細胞核中大約有6英尺長的DNA，每個人體內大約有100億英里長的DNA）。染色質中DNA包裹方式的變化與DNA複製和基因表達有關。

在對小鼠進行研究後，Ren及其合作者將注意力轉向人類基因組中染色質的單細胞圖譜。他們對來自多個捐贈者的30種成年人類組織型別的60多萬個人類細胞進行了檢測，然後將這些資訊與來自15種胎兒組織型別的類似資料結合起來，揭示了222種不同細胞型別中大約120萬個候選順式調控元件的染色質狀態。

論文共同作者、加州大學聖地亞哥分校表觀基因組學中心單細胞基因組學副主任Sebastian Preissl博士說，“最初的挑戰之一是為如此多樣的樣本型別確定最佳的實驗條件，特別是考慮到每種組織的獨特構成和對均漿化的敏感性。”

順式調控元件是非編碼DNA區域，調節相鄰基因的轉錄（將一段DNA序列複製成RNA）。轉錄是將遺傳資訊轉化為行動的基本過程。

論文共同作者、加州大學聖地亞哥分校醫學院兒科系助理教授Kyle J. Gaulton博士說，“過去十年的研究已確定，非編碼DNA的序列變異是人類群體中多基因性狀和疾病的一個關鍵驅動因素，如糖尿病、阿爾茨海默病和自身免疫性疾病。”

圖片來自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.10.024

論文共同第一作者、加州大學聖地亞哥分校醫學院細胞與分子醫學系博士後研究院Kai Zhang博士說，“一種有助於解釋這些非編碼DNA變異如何導致疾病的新觀點認為，這些序列變化破壞了轉錄調控元件的功能，導致疾病相關細胞型別（如神經元、免疫細胞或上皮細胞）的基因表達失調。然而，解開非編碼DNA風險變異功能的一個主要障礙是人類基因組中缺乏細胞型別特異性的轉錄調控元件圖譜。”

Ren說，這些新的發現為240種多基因性狀和疾病確定了疾病特徵相關的細胞型別，並註釋了非編碼DNA變異的風險。“我們相信，這一資源將在未來許多年裡大大促進一系列人類疾病的機制研究。”

Preissl說，這種染色質圖譜還將使科學界能夠揭開駐留在多種組織中的細胞型別（比如成纖維細胞、免疫細胞或內皮細胞）的組織環境特異性差異。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Kai Zhang et al. A single-cell atlas of chromatin accessibility in the human genome. Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.10.024.