Selgantolimod（SLGN），以往名為GS-9688，是美國吉利德科學開發的一款在研TLR8受體激動劑，美國馬里蘭大學醫學院人類病毒學研究所臨床護理和研究部、馬里蘭大學醫學院基因組科學研究所研究人員在科學雜誌Viruses發表了一項最新研究。
乙肝在研新藥SLGN，口服選擇性TLR8激動劑，可啟用多種反應
一、作用機理和研究背景
作為潛在HBV療法，病毒感染的慢性表現為宿主先天性和適應性免疫反應的缺陷，因此，重新喚醒這些反應正在全球積極評估中，包含旨在刺激先天和或適應性免疫系統的免疫調節方法，包括細胞因子、治療性疫苗、阻斷檢查點分子（如 PD-1、CTLA-4、LAG3、RIG-1 和 Toll樣受體啟用劑）的策略(TLR) 激動劑。
研究人員介紹，Toll樣受體是一類模式識別受體，可介導先天性和適應性免疫反應。TLR8位於免疫細胞（包括單核細胞、髓樣 DC 和調節性 T 細胞）的內體膜上，並識別病原體相關的單鏈 RNA 分子。TLR8啟用導致促炎細胞因子、趨化因子和 I 型干擾素的分泌，從而啟動先天性和適應性免疫反應。臨床前和臨床研究表明，來自 TLR8 訊號的下游炎症免疫介質對治療癌症和病毒感染具有初步療效。
二、研究目的和方法
在這項研究中，研究人員旨在確定口服給藥Selgantolimod，對健康受試者外周免疫表型和功能的影響。本研究報告了單次劑量Selgantolimod的單核細胞和淋巴細胞的多方面啟用，這表明TLR8激動劑的免疫調節潛力。
在這裡，我們評估了在健康人類受試者中單次口服這種激動劑引起的急性免疫反應。骨髓細胞的明顯啟用（共刺激分子 CD40 和 CD86 的表達）是明顯的，伴隨著 mDC 的促炎細胞因子的產生。此前，我們表明在健康受試者中使用 SLGN 誘導劑量依賴性促炎細胞因子 IL-12p40、TNFα、IL-6、IL-10 和 IL-1RA 以及趨化因子 CCL2 (MCP-1) 和 CXCL9 (MIG) 的一個子集) 在血清樣品中。
從機制上講，從早期的體外工作中瞭解到，單核細胞在 TLR8 啟用後產生的 IL-12 和 IL-18 作用於存在於各種淋巴細胞（包括 MAIT 和 NK 細胞）上的細胞因子受體，並增強它們的效應器功能。SLGN在體內誘導了類似的作用，正如早期啟用標記 CD69 在先天效應細胞（即 MAIT 和 NK 細胞）上的上調所證明的。
這些淋巴細胞的頻率降低出現在外周血樣本中，這可能表明細胞遷移到組織區室。本研究沒有觀察到 SLGN 給藥後這些細胞的細胞凋亡或增殖標誌物的任何顯著變化（資料未顯示）。重要的是，活化的淋巴細胞表達更高水平的抗病毒細胞毒分子顆粒酶 B 和穿孔素。TLR8訊號傳導具有透過細胞因子 IFN-γ 和 TNF-α 以及細胞毒性淋巴細胞產生的細胞毒性分子穿孔素和顆粒酶 B 抑制 HBV 複製的潛力。
該研究的一個侷限性是缺乏對先前在我們的藥代動力學研究和本研究中報告的結果的綜合分析，儘管這些資料之間存在一致性的跡象。例如，雖然兩種劑量的 SLGN 都誘導了免疫變化，但大多數效果更明顯，包括一些僅用 3 mg 更高劑量誘導的效果，這與 SLGN 給藥的劑量依賴性細胞因子誘導一致，如先前在 PK/ PD 研究。為了繼續這項工作，我們正在研究 SLGN 介導的 CHB 臨床樣本中免疫變化的機制（1b 期），以及對藥代動力學和免疫變化的深入綜合分析。
因此，SLGN 在人體內具有免疫調節活性並激活多種先天性和適應性免疫細胞反應。 SLGN 在 CHB 患者的 2 期臨床試驗中進行了測試，目前正在對這些資料進行分析。本研究結果還鼓勵進一步測試這種化合物，採用旨在實現病毒清除的新組合策略，並提供有用的生物標誌物來評估這種激動劑的臨床反應。
小番健康結語：目前，TLR8激動劑被科學家視為可能在慢性HBV和HIV等病毒感染治療方法中，扮演免疫調節成分角色。在這項研究中，研究人員使用來自Selgantolimod 1a期臨床試驗的外周血樣本，檢查了單次口服選擇性TLR8激動劑對免疫細胞表型的急性影響。
三、研究結論
結果表明，在健康個體中使用 TLR8 激動劑Selgantolimod (SLGN) 導致外周血單核細胞、pDC、mDC 和 MAIT 細胞的頻率發生改變。在 SLGN 給藥 8 小時後，mDC 和淋巴樣細胞的頻率顯著降低，而 pDC 頻率顯著增加，其變化可能反映了外周和組織區室之間不同細胞型別的遷移，以響應激動劑。
骨髓細胞活化透過共刺激分子 CD40 和 CD86 的上調錶達以及這些細胞產生 IL-6 和 IL-18 是顯而易見的。同時，在先天性和適應性淋巴細胞（包括 MAIT 和 NK 細胞亞群）上誘導了早期啟用標記 CD69。此外，這些活化的淋巴細胞具有增強的效應分子顆粒酶 B 和穿孔素的表達。從基線和 SLGN 治療後分離的淋巴細胞和單核細胞的微陣列分析揭示了參與細胞對細胞因子刺激的反應、先天免疫反應、骨髓細胞分化和抗原受體介導的訊號通路的基因表達的變化。
在對用Selgantolimod治療的CHB患者樣本進行的初步分析中，先天性和適應性淋巴細胞的啟用是明顯的。總之，這項首個人體研究表明，在人體中使用Selgantolimod，會啟用具有抗病毒潛力的多種免疫細胞反應。研究進展已發表於最新一期的Viruses上。
