手足口病是由腸道病毒引起的常見急性傳染病，可經消化道和呼吸道傳播，多發生在5歲以下兒童。手足口病的病因主要是腸道病毒71型（Entervirus,71EV71）和柯薩奇病毒A組1型（Coxsackievirus A16，CA16）,危重病例主要由EV71感染引起。患者大多數預後良好，重症病例主要見於3歲以下兒童，可併發腦炎、腦脊髓炎、肺水腫、迴圈衰竭等。一旦發生腦幹腦炎則病死率明顯增加，缺乏有效治療手段。
- 重症手足口病的發病機制 手足口病危重病例致死的原因主要是腦幹腦炎和神經源性肺水腫，其臨床特點是嚴重的呼吸困難、呼吸窘迫、咳粉紅色泡沫痰、呼吸迴圈衰竭。1997年馬來西亞暴發手足口病疫情，有35例（88%）死於神經源性肺水腫；1998年臺灣暴發手足口病或皰疹性咽峽炎，死亡患者主要死亡原因是繼發於神經系統損害的肺水腫或肺出血；2008年以來手足口病在我國部分地區流行，死亡病例主要為腦幹腦炎併發肺水腫、肺出血及心肺功能衰竭。發生急性肺水腫和肺出血的患者一般既往心肺正常，腦組織中可分離出病毒，但肺組織病毒含量較低，心肌無明顯炎性反應或只有輕微單核細胞浸潤。我國學者農廣民等對14例死於手足口病患者屍檢發現均存在腦部尤其是腦幹損壞，11例患者存在肺水腫或者肺出血，14例患者的肺泡內均有大量粉紅色泡沫，但是有肺出血的患者肺部組織沒有發現瀰漫性肺損傷，這一表現與2009年H1N1的流感繼發肺水腫和肺出血患者組織的病例變現不同。 EV71是一種高度嗜神經病毒，主要侵犯腦幹，可導致腦幹腦炎、腦脊髓炎、無菌性腦膜炎、脊髓灰質樣綜合徵等神經系統病變。病毒侵犯中樞神經系統後，由於交感神經的抑制中樞遭到破壞，顱內壓增高造成機體的應激反應，共同導致交感神經過度興奮，啟動交感神經瀑布式反應，患者心率和血壓進行性升高。FU等用貓的模型模擬神經源性肺水腫和心臟衰竭的患者，證實血中茶酚胺含量顯著增高是導致肺水腫和心衰的主要機制。我國學者同樣證實在各期手足口病患者均有茶酚胺類物質水平升高，在3期和4期升高較1期和2期更加明顯。因此多數學者認同該病機制為在收縮血管截止作用下，全身血管收縮後體迴圈阻力增加，左心室排血量相對減少，導致肺迴圈內淤血，肺毛細血管床有效濾過壓急劇增高，大量液體滯留在肺組織間隙，從而導致肺水腫和肺出血。但是有學者透過有創血流動力學觀察發現體迴圈和肺迴圈血管阻力並無明顯增高，因此認為該病可能跟類似於急性呼吸窘迫綜合徵，是肺學管通透性增加導致肺水腫，而不是肺毛細管靜水壓力增加導致的。Kao等發現在肺水腫患者肺組織中誘導性一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase,iNOS）mRNA的表達增加，iNOS可催化合成一氧化氮（NO），NO可以提高肺微迴圈系統的通透性，增加肺毛細血管的濾過係數，導致肺水腫加重，因此EV71感染所致的NPE可能與iNOS及NO有關。
2.治療
治療需要根據患者所處疾病分期採取不同策略，主要包括針對病原的抗病毒治療和出現心肺功能受累後的處理，對於心肺功能受累的患者，以往對於血壓下降的患者給予靜脈補液往往導致肺水腫的加重，因此臨床逐漸採用血管活性藥物維持血壓穩定的基礎上限制液體入量。而根據中心靜脈壓、心功能、有創動脈壓監測迴圈液量，採用分階段管理的辦法治療心肺功能障礙的患者，相比傳統策略可以明顯降低伴有心肺衰竭的患者的死病率，但是對於僅有神經系統受累而無心肺功能障礙的患者愈後沒有影響。
2.1.抗病毒治療在原衛生部手足口病臨床專家組釋出的《腸道病毒71型（EV71）感染重症病例臨床救治專家共識》中，利巴韋林被推薦作為治療手足口病的抗病毒藥物。有研究報道，無論是在體外試驗還是體內試驗中，利巴韋林均顯示出抗EV71作用，應用利巴韋林後感染EV71老鼠的病死率、發病率和癱瘓率等後遺症的發生率均有所下降。我國臨床醫師多采用利巴韋林連你和中藥製劑治療，可以縮短髮熱和皮疹持續時間，但是在重症手足口病治療方面利巴韋林療效的報道較少。
有研究發現可以透過干擾素誘導劑增加試驗老鼠體內干擾素，從而抑制EV71的複製，病毒載量下降後實驗鼠的病死率可以相應降低，證明干擾素在感染EV71老鼠身上具有保護機體的作用。但是干擾素抑制病毒的作用並不理想，干擾素調節因子9（IRF9）是干擾素訊號通道上的重要調節因子，EV71編碼的3C蛋白酶可以裂解IRF9，這可能是干擾素抗EV71作用欠佳的原因之一。
而AG7088是一種病毒的3C蛋白酶抑制劑，最初研發用於治療人類鼻病毒引起的感冒，有研究證實其對EV71有抑制作用。根據AG7088研製的抗病毒藥物蘆平典韋（Rupintrivir）被證實能抑制EV71的3C蛋白酶活性，從而抑制病毒複製，我國學者張小楠等在乳鼠和計算機模型的研究中發現，蘆平典韋可以降低感染EV71的乳鼠的病死率和肢體癱瘓的發生率，進一步免疫組織化學檢測和定量RT-PRC檢測顯示蘆平典韋可以減少EV71引起的壞死的壞死性肌炎的發生，還可以抑制病毒RNA輔助病阻斷VP1在感染者組織內的表達。
從干擾素和蘆平典韋的作用特點看，兩者如果聯合使用應該具有協同作用，而已經有體外細胞實驗證明良藥具有明顯的協同作用，未來可能會進行更多臨床試驗以證實其效果。但是由於和很多病毒感染導致的危重病例一樣，併發症可能主要源於SIRS，抗病毒治療需要在疾病早期使用才能避免危重病例的發生，而很多危重病例卻是在疾病中早期就發生心肺功能受累的，如何合理使用抗病毒藥物值得臨床進一步探討。
2.2.液體管理與脫水治療由於重症病例隨時可能出現肺水腫和腦水腫，我國手足口病治療指南和專家共識都建議在維持血壓穩定的前提下控制血液入量，推薦採用中心靜脈壓（cvP）、有創動脈血壓（ABP）、脈搏指數連續心輸出量監測（PICCO）知道補液。對於存在神經系統受累表現的患者應積極控制顱內高壓，給予甘露醇或者甘油果糖、利尿劑脫水、降顱壓治療，也可以給予人血蛋白提高血液膠體滲透壓，減輕腦水腫。在出現休克後，推薦生理鹽水復甦，仍然不能糾正的時候可給予膠體液復甦。在新的兒科高階生命支援（PALS）觀點中，也支援在休克早期給予晶體液，在休克進展期或者晶體液復甦效果欠佳的時候給予人血白蛋白或者其他膠體液，相比生理鹽水，人血白蛋白能夠降低休克患者病死率而不會增加腎臟或者其他器官的損害。
2.3.糖皮質激素治療由於炎症因子在病程中的重要作用，抑制炎症反應理論上可以改善病情，糖皮質激素能降低微血管通透性，促進肺泡表面性物質的合成和分泌，降低肺泡表面張力，促進肺水腫吸收，也可有效防止腦水腫，阻斷肺水腫-腦水腫惡行迴圈過程。專家共識中建議在重症病例第3期使用。我國學者研究發現，EV71導致的手足口病危重患者更容易出現腎上腺功能障礙，且手足口病死亡兒童相比存活組出現腎上腺功能障礙比例更高。國內治療經驗也表明，重症病例應用大劑量衝擊治療對改善預後有益。但是有學者認為劑量糖皮質激素不能有效緩解EV71感染的重症病例的臨床症狀，也不能使白細胞、血糖、血小板顯著降低。在2009年甲型H1N1流感併發的ARDS患者中，有研究認為早期給予激素治療後患者病沒有獲益，反而更容易發生肺部感染而且機械通氣時間延長，因此，此類危重患者糖皮質激素治療的時機和效果值得進一步研究。
2.4靜脈注射免疫球蛋白人具有中和病毒抑制肺非特異性炎症反應的作用，在以往手足口病爆發的疫情中，證實對於有神經系統和心肺功能受累的危重病例使用免疫球蛋白治療可以降低病死率、改善預後。我國專家共識中建議在重症病例第3期開始使用，有研究證實靜脈給予人免疫球蛋白後合併肺水腫和神經系統功能障礙的患者細胞因子水平明顯下降，這可能使人免疫球蛋白治療手足口病危重患者的機制之一，但是免疫球蛋白療效一直由於證據等級較低飽受爭議。免疫球蛋白一直被認為可以抑制感染者的炎症介質釋放、減輕炎症反應和改善濃度症患者預後，但是2011年一項大型研究顯示，免疫球蛋白治療未能使新生兒嚴重感染者獲益。我國學者報道大劑量免疫球蛋白（1g/kg.d）可以迅速改善臨床症狀、縮短病程、阻止病情進展及減低危重併發症發生率。
2.5.呼吸支援治療：保持呼吸道通暢，吸氧。呼吸功能障礙使。及時氣管插管使用正壓機械通氣。一般呼吸機支援的指徵為呼吸節律改變（呼吸暫停、雙吸氣、抽泣樣呼吸、嘆氣氧呼吸）；安靜時與體溫無關的呼吸頻率增快或淺慢呼吸；頻繁抽搐；眼球震顫；短期內肺部出現溼囉音；胸片肺部有滲出性改變；面色蒼白、詼諧；四肢末梢溼冷、蒼白。由於一旦延遲插管會導致預後不良，有醫生建議一旦患者有頻繁的肌肉陣攣就應該考慮氣管插管呼吸機輔助通氣。呼吸機輔助通氣階段，需要根據血氣、X線胸片結果隨時調整呼吸機引數。如有肺水腫、肺出血表現，為了控制肺泡滲出，應增加PEEP，在實際應用中，PEEP可以達到12—18cmH20甚至更高，一般臨床以保證氧飽和度在93%以上且氣道內無粉紅色分泌物為宜。根據此原則，康傑等人報告治療16例手足口病合併神經源性肺水腫，12例好轉（2例好轉後因多器官功能障礙放棄治療），4例死亡（25%）。
2.6血管活性藥物治療：米力農使磷酸二酯酶抑制劑，治療充血性力衰竭的首選藥物，透過影響交感神經的調控能力可以減慢心率，改善症狀等應用米力治療EV71感染相關的神經源性肺水腫患者，證實其安全有效。另一項回顧性研究證實應用米力農組患者相比未應用組可以改善心動過速和降低死亡率，米力農組比對照組的生存率在急性期和後期隨訪中都要明顯更高，因此研究者認為米力農使有效的改善心臟功能的正性肌力藥物。王等還研究發現應用米力農後血漿中白細胞、血小板和白介素13（IL-13)濃度水平下降，提示米力農可能還存在免疫調節作用。隊醫心率增快、血壓升高的心肺功能受累其患者，專家共識設還推薦了硝普納，我國有醫生採用米力農聯合硝普納治療，相比單用米力農可以明顯降低心率和血壓水平，增加射血分數和左心輸出量。
對於心肺功能衰竭期出現血壓後，專家共識推薦多巴胺、多巴酚丁胺、腎上腺素和去甲腎上腺素，但是研究發現，在低血壓出現前提前使用多巴胺等不能避免低血壓的出現。
儘管2012年的拯救膿毒症運動指南仍然把多巴酚丁胺作為膿毒症患者心功能不全的首選正性肌力藥物但是新的薈萃分析指出，多巴酚丁胺由於怎加心肌耗氧量而增加嚴重心功能不全患者的死亡風險。而武潔等研究認為手足口病心肺功能衰竭期低血壓，上述血管活性藥物對於維持血壓的治療效果並不理想。專家共識中提到對於上述血管活性藥物效果欠佳的患者，可以考慮給予左西孟旦治療，這是一種新的正性肌力藥物，廣泛用於治療心功能衰竭患者。一項收錄45個隨機對照臨床試驗的薈萃分析顯示，相比安慰劑和多巴酚丁胺，左西孟旦可以降低嚴重心功能不全患者的病死率，減少住院時間。儘管如此，目前國內外尚無左西孟旦治療手足口病重症患者的報道。
2.7.其他：熊小雨等對22例危重患者中9例因持續昏迷，感染重的患者進行血液淨化治療，死亡1例（11.1%）；未行血液淨化治療的13例患者死亡4例（30.8%），提示危重症HFMD透過血液淨化清除炎症介質和有害物質，可能在一定程度上減輕患者病情惡化降低病死率，這可能與降低了血液中炎症介質有關。在2013年我國出現的人感染H7N9禽流感危重症病例中，李蘭娟等發現IL-6等細胞因子水平升高使導致患者病情危重因素之一，採用血漿置換降低細胞因子水平後改善了患者預後，為治療病毒感染後”細胞因子風暴“相關的危重患者提供了新的治療思路。我國手足口病指南和專家共識未推薦血液淨化用於治療手足口病重症病例，但是2012年的一份兒科專家共識中指出血液淨化治療可以能有效調節致炎和抗炎介質濃度，下調炎性反應。相信今後會有更多血液淨化治療重症手足口病病例的報道。
體外膜氧合ECMO在成人已成功救治很多心肺功能衰竭患者，在兒童ARDS應用案例也越來越多，專家共識推薦當EV71感染重症病例經機械通氣。血管活性藥物和液體療法等治療無好轉，可考慮應用ECMO，但是目前國內均沒有相關治療的案例報道。
3.預後
大多數患兒隨著病情恢復神經系統損害逐漸減輕並痊癒，少數危重病例可能存有後遺症。合併無菌性腦膜炎的患兒長期隨訪結果較好，但是20%的患兒被報告有類似注意力障礙型多動症的症狀，而對照組的發生這種症狀的比例僅有3%。有嚴重神經系統併發症例如腦炎、脊髓灰質炎麻痺和腦脊髓炎的手足口病兒童患者，有五分之一出現後遺症，最常見的使肢體無力和肌肉萎縮。臺灣Chang等報道存在中等程度神經系統損害的手足口病患者，有10%存在共濟失調的後遺症，採用階段管理治療策略的患者，儘管明顯降低了病死率，但是神經系統併發症患兒隨訪2.9（1.0—7.4）年後發現，28例神經源性心肺衰竭的患者有18例（64%）遺留有肢體無力和肌肉萎縮的後遺症，17例（61%）需要鼻飼，16例（57%）需要長期呼吸支援。單純神經系統損害的患者，5%出現神經系統發育延遲，而併發心肺功能衰竭的患兒，則75%存在神經系統發育延遲（P<0.001<SPAN="">).
