癌症發病率和死亡率逐漸走高，而越來越多的證據證明，早期篩查、早期干預能夠將這一高致死性疾病扼殺在初始階段。醫學領域一直在查詢著癌症的早期標誌物和治療靶點。
日前，由中國生物工程學會主辦的“2021生物醫學領域高價值專利專案評選活動”釋出終審結果，中山大學附屬第六醫院兩項專利技術成功入選高價值專利專案庫。兩個研究團隊從“高”“低”兩個維度，去狙擊結直腸癌等惡性腫瘤。
中山大學附屬第六醫院兩個團隊入選高價值專利專案庫。
A:
從最微觀的基因鹼基中檢索出癌症訊號
“單鹼基解析度下檢測基因組甲基化水平的新技術及其定量系統”，一聽這名字，就透著高大上的感覺。而其在臨床實踐應用中，確實也非常的高大上。“能大大提升檢測精度不說，還能提升擴大檢索的範圍，在特定的基因組區域查找出更多的腫瘤標誌物。”禹匯川研究員表示，該技術雖然一開始應用在了大腸癌篩查上，但前景應用是所有與DNA變異相關的疾病研究領域。
禹匯川研究員表示，以前的技術是對特定基因的上百個鹼基進行全面的分析，而這一技術的優勢是將搜尋和測定的介面縮小在了1個鹼基上，表面看是將攝像頭的10萬級畫素提升到了1000萬級的畫素。但這種突破的意義非常巨大。
“假設我們考古領域在琥珀、化石裡成功提取到了DNA，這一技術都能幫我們分析出古生物的生理狀況。更遑論從毛髮、血液、大小便這些本就能檢測出健康訊號的標本中，查找出早期癌症釋放的特別資訊。”
以大腸癌為例，如果使用大便裡的脫落DNA作為無創檢測的標本，第一代的DNA甲基化檢測技術的特異性是80%，一個相當不錯的水準了；第二代技術的特異性就進步到了90%。專利所代表的第三代技術，其特異性可以達到95%。
為什麼不是100%，那是因為惡性腫瘤這個壞東西本身有異質性，它本身會透過基因甚至更微觀的鹼基來釋放訊號不假，但它又是一個危害健康的多重間諜，有很多備份計劃，遮遮掩掩的去遮蔽這些鹼基釋放出來的訊號。把病態的訊號，掩飾成了健康的訊號，以獲得生存壯大的機會，直到最後藏不住了，而這時患者的病情也就進展了。
禹匯川研究員在進行實驗。
新技術還能用於遴選最佳藥物方案
現代醫學研究，其實是一個從宏觀走向微觀、更微觀世界的過程。早期，透過解剖和外科技術，來觀臟器、組織的變化來界定病態與健康，然後尋找方案。
19世紀，人們在顯微鏡下發現了脫氧核糖核酸（DNA），到了20世紀60年代，人們發現了DNA是個穩定的雙螺旋結構。再後來又發現了基因，更進一步發現了搭建基因的鹼基對A、C、T、G，他們之間的不同組合，構建了健康與否的基礎形態。
而要進一步闡釋禹匯川研究員團隊的專利，我們還需要理解一個概念——DNA甲基化。很高深的一個生物學理論，簡單點說就是DNA甲基化在調控基因表達、維持染色質結構、基因印記、X染色體失活等生物學過程中發揮著重大的作用。它使得地球上所有的生物被區分為不同的門綱目科屬種，它讓我們找不出完全相同的兩片葉子。
腫瘤發生發展過程中的DNA甲基化改變。
人體發育和衰老過程中的DNA甲基化變化。
DNA甲基化決定了個體和個體之間的差異，區別開我和你，人類和其他物種；它還決定了個體內部不同細胞之間的差異，區別開表皮細胞、生殖細胞；它還能決定同個細胞不同時空階段的差異，一個小時之前的細胞和一天之後的細胞發生的變化，於是有了青春和老邁，健康和病態。
衰老，普通人理解為膠原蛋白的丟失，本質上DNA甲基化發揮著重要作用。
“生命個體所有的細微的變化，DNA甲基化都在發揮著作用。它全程參與生物發育的各個階段，參與老、弱、病的過程，還和周圍環境相互作用，形成癌變，導致基因突變型疾的病發生髮展。”
基因和基因鹼基也需要解釋。人類基因工程不斷深入，發現了數萬計的基因和數十億計的鹼基。當某個基因關鍵區域的鹼基出現錯配，A、C、T、G的順序被打亂，重複或缺失，這個人就會有變化，好的壞的都有。比如EGFR基因出現變異導致肺癌，人們開發出了靶向藥物去糾正、抑制這種基因錯配帶來的影響。再比如安吉麗娜朱莉科普的Brca1-2基因突變會導致乳腺癌，於是有了針對性的研究方向……
基礎醫學領域早就實現了甲基化檢測，而且在基因測序技術的助推下，不斷完善。從禹匯川團隊專利的名字來看，就知道這其實也是一種甲基化檢測技術。他們將原本只能同時檢查100個鹼基對的檢測方案，升級到了可以對單個鹼基進行逐一檢測，同時擴大了檢測的搜尋範圍。“以前只能在1%的基因組區域內搜尋腫瘤標誌物，而現在能搜尋100%的範圍，能找到更多更早期的疾病標誌物。”禹匯川告訴南都記者，中國和歐美同行八個醫療中心，都已經應用了這一技術方案，找到了三個新的腫瘤標誌物。
禹匯川表示，該專利其實是“一個試劑盒+一個技術流程+一個演算法流程”。擁有完全的自主智慧財產權，並且得到了國際國內同行的驗證。經濟上並不昂貴，速度和特異性更高。
“其臨床應用價值不僅體現在腫瘤標誌物開發、早期篩查方面，還能參與患者治療方案的選擇。比如惡性腫瘤對哪些化療藥物敏感，是否適用於免疫治療，能夠較快速的實現對患者的精準治療。”
B:
從免疫球蛋白中找腸癌的早期訊號
和禹匯川團隊基於基因測序層面的檢測手段不同，中山六院臨床檢驗科劉煥亮教授、劉瑞賢博士後團隊的研究方向則聚焦在了免疫球蛋白這個領域。
現代醫學已經證實，惡性腫瘤發生本身就是自身免疫異常的結果，而免疫球蛋白反映的就是自身的免疫狀態。
“我們常規體檢中，往往會進行一些惡性腫瘤標誌物的檢查，比如檢測血液中CEA（癌胚抗原）、AFP（甲胎蛋白）等標誌物，前者是多種癌症的共有標誌物，而後者是肝癌的特有標誌物。”劉煥亮教授告訴南都記者，這些檢測本身並不昂貴，符合衛生經濟學的要求。但這些標誌物存在著一定的不確定性，有些癌症患者腫瘤標誌物不一定升高，同時有些人腫瘤標誌物升高，也不一定是患癌了。
劉煥亮團隊
劉煥亮團隊研發的免疫球蛋白檢測試劑在結直腸癌診斷劑方面的應用專利其核心就是聚焦於腸癌B細胞抗體亞型和抗原特異性抗體亞型的新型免疫球蛋白檢測，透過分析血液中免疫球蛋白的表達水平可以輔助腸癌的診斷。
免疫球蛋白水平的波動是自身免疫系統的整體反映，免疫球蛋白的檢測更有助於臨床醫生對腫瘤患者免疫狀態進行追蹤及預後的預測。該系列專利在診斷效能上，與臨床現有的CEA、CA199（糖類抗原199）等常規指標比，具有更高的靈敏度和特異性。且基於抗原特異性免疫球蛋白具有出現時間早、數量多、半衰期長的特點，特別適合作為腫瘤早診標誌物。
“從取樣方式上看，免疫球蛋白檢測來源於血液樣本，具有易獲取，患者易接受的特點，其作為早期篩查的媒介十分有價值。從可及性和便利性看，免疫球蛋白檢測技術成熟，檢測的方法和所需的儀器是當前臨床檢驗診斷的常規手段，更易於推廣和應用。”
好用，不貴，適合推廣，是該專利的具體優勢。據悉，目前該專利技術處於實驗室驗證階段，在擴大樣本檢測的同時也在圍繞專利核心問題開展升級最佳化。
採寫：南都記者 王道斌
通訊員 簡文楊 戴希安
