阿爾茨海默病細胞外囊泡注射到18月齡雌性野生型小鼠的海馬後，提示接種阿爾茨海默病細胞外囊泡可誘導小鼠腦內tau寡聚體和纖維狀聚集。注射的阿爾茨海默病細胞外囊泡中僅含有300 pg的tau。該濃度在小鼠中樞神經系統間質液細胞外tau濃度範圍內。阿爾茨海默病細胞外囊泡介導的tau擴散有助於重現人阿爾茨海默病進展中大腦中發生的關鍵分子事件。阿爾茨海默病細胞外囊泡表面富含特定的蛋白質，確定這些細胞外囊泡可能轉移到哪個神經元亞群是很重要的。熒光共定位分析發現tau優先在海馬γ-氨基丁酸能中間神經元中傳播。這種細胞外囊泡介導的tau的擴散也引起γ-氨基丁酸能中間神經元的功能障礙，儘管γ-氨基丁酸能中間神經元的總數沒有明顯改變。c-fos表達減少和全細胞膜片鉗記錄也顯示中間神經元的神經元活性降低。γ-氨基丁酸能中間神經元的功能障礙可能是阿爾茨海默病早期發病機制中的重要組成部分。五分之一的散發性阿爾茨海默病患者在發病期間至少出現一次癲癇發作，服用抗癲癇藥可在一定程度上改善阿爾茨海默病患者的認知功能。儘管有證據表明，小的可溶性tau寡聚物可能比絲狀和纖維狀tau毒性更大，但哪種形式的tau毒性最大仍有待討論。
來自美國波士頓大學的Zhi Ruan認為，阿爾茨海默病腦內病理性tau可以整合到細胞外囊泡中，並以細胞外囊泡的形式擴散到健康的神經細胞中。這可能是含有生理濃度tau的細胞外囊泡比遊離tau能更好地進入細胞的原因。特別是，細胞外囊泡透過與細胞膜融合並分泌其內容物，可以代表阿爾茨海默病中tau擴散的更具生理學的範例。與對照細胞外囊泡相比，阿爾茨海默病細胞外囊泡中大量來自膠質細胞（包括小膠質細胞）的蛋白質顯著富集。膠質細胞不僅支援許多重要的神經元功能，而且還積極與神經元和彼此溝通。雖然許多因素可能參與了這種細胞間通訊，但從小膠質細胞釋放的細胞外囊泡提供了一種有效的手段。細胞外囊泡介導的神經細胞之間的通訊可以傳播神經炎症和有毒蛋白質聚集體，甚至調節再生。先前的研究表明，小膠質細胞的缺失或細胞外囊泡生物發生的抑制可能會抑制tau的繁殖。口服P2RX7抑制劑後，病理性tau積聚減少，小膠質細胞胞外體釋放減少。細胞外囊泡在神經元和膠質細胞之間的細胞間通訊中起著系統性的作用，特別是在疾病狀態下。在阿爾茨海默病中，神經膠質細胞特別是腦原代免疫細胞小膠質細胞分泌的細胞外囊泡可能是傳播毒性tau聚合體細胞間轉移的關鍵介質。
文章在《中國神經再生研究（英文版）》雜誌2021年 2 月 2 期發表。
文章來源：Ruan Z (2022) Extracellular vesicles drive tau spreading in Alzheimer’s disease. Neural Regen Res 17(2): 328-329.
