引用本文: 李捷思, 潘梓末, 陳陵霞, 等. 血漿β2微球蛋白水平與老年輕度認知障礙的關係研究 [J] . 中國全科醫學, 2021, 24(30) : 3878-3881. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2021.02.034.
輕度認知障礙（MCI）是指至少在一個領域有可測量的認知缺陷，但個人在日常生活活動中無功能障礙，且未達到痴呆症診斷標準[1]。儘管MCI亞型的相對患病率在不同的研究中有所不同，但遺忘型MCI（aMCI）是最常見的亞型，與非遺忘型MCI（NaMCI）的比例為2∶1[2，3]，而aMCI通常被認為是阿爾茨海默病的先兆[4]。不同的記憶測試可能有不同的靈敏度和特異度，且沒有哪一個標準可以適用於所有人群，這種侷限性證明了臨床判斷的必要性[5]。
β2微球蛋白（β2M）是一種分子量為11.8 kDa的非糖基化多肽，其基因位於染色體15q21.1上，編碼的功能性蛋白在所有有核細胞表面形成人類白細胞抗原（HLA）-Ⅰ類分子的β鏈，與主要組織相容性複合體（MHC）-Ⅰ類抗原的重α鏈非共價結合[6]。在大腦中，β2M和MHC-Ⅰ分子可以調節正常的大腦發育、突觸可塑性和行為[7]。大量研究證實，β2M與衰老、虛弱、某些型別的認知障礙有關[8，9，10]。然而，關於β2M在衰老和認知調節中的作用還存在很大爭議。目前國內關於血漿β2M水平與老年MCI關係的研究較少，為了給臨床提供早期識別MCI的可靠指標，提高MCI的診斷準確性，本研究將進一步探究二者之間的關係。
1 物件與方法
1.1 研究物件
選取2018年6月至2019年6月在北京大學人民醫院老年科住院的患者為研究物件。納入標準：（1）年齡≥60歲；（2）能配合完成蒙特利爾認知評估量表（MoCA）。排除標準：（1）既往有嚴重的血管性腦損傷、先天性認知障礙；（2）既往明確有帕金森病、癲癇、精神疾病、痴呆；（3）近1個月內有血液製品輸注史；（4）血清C反應蛋白水平升高（>1 mg/dl）、發熱（>37.5 ℃）、肝腎功能損傷或在過去2周內接受過手術。符合納入標準的患者共233例，其中男136例，女97例；年齡60~95歲，平均年齡（77.5±8.3）歲。本研究經北京大學人民醫院倫理委員會稽核批准（批件號：2017PHB002-01）。
1.2 分組
依據MoCA評分將所有患者分為MCI組108例，認知正常（NC）組125例。MCI的診斷符合美國精神病學協會發布的《第五版精神疾病診斷和統計手冊（DSM-5） 》[11]中的相關標準。
1.3 方法
收集兩組患者人口學特徵及入院時實驗室檢查指標。採用化學發光法、英國西門子IMMULITE試劑盒檢測β2M；批內：變異係數（CV）<8%，批間：CV<11%。三醯甘油（TG）、總膽固醇（TC）採用酶法測定；高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）採用均相酶比色法測定；丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）採用速率法測定；總蛋白（TP）、白蛋白（Alb）、肌酐（Cr）、尿酸（UA）採用終點法測定。空腹血糖（FPG）採用葡萄糖氧化酶法測定。
1.4 統計學方法
採用SPSS 22.0軟體進行統計學分析。符合正態分佈的計量資料以（x±s）表示，兩組間比較採用成組t檢驗；符合非正態分佈的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較採用非引數Mann-Whintney U檢驗；計數資料以相對數表示，兩組間比較採用χ2檢驗；採用Spearman秩相關分析探究兩組患者基線資料比較中有意義的指標與MoCA評分的關係；以Spearman秩相關分析中有意義的指標為自變數，以MCI為因變數，控制年齡為協變數，進行二元Logistic迴歸分析。雙側檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 兩組患者人口學特徵、實驗室檢查指標、MoCA評分比較
MCI組患者年齡、血漿β2M水平高於NC組，受教育年限少於NC組，MoCA評分低於NC組，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組患者性別、高血壓所佔比例、糖尿病所佔比例、TG、HDL-C、TC、LDL-C、FPG、ALT、AST、TP、Alb、Cr、UA比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。
表1 兩組人口學特徵、實驗室檢查指標、MoCA評分比較
Table 1 Comparison of demographic characteristics，laboratory indicators，and MoCA score between older patients with mild cognitive impairment and those with normal cognitive function
2.2 MoCA評分與年齡、受教育年限、血漿β2M水平的相關性
Spearman秩相關分析結果顯示，年齡（rs=-0.361，P<0.001）、血漿β2M水平（rs=-0.283，P<0.001）與MoCA評分呈負相關，受教育年限與MoCA評分呈正相關（rs=0.305，P<0.001）。
2.3 老年患者發生MCI影響因素的二元Logistic迴歸分析
以老年患者發生MCI為因變數（賦值：未發生=0，發生=1），以年齡（賦值：實測值）、受教育年限（賦值：實測值）、血漿β2M水平（賦值：實測值）為自變數進行二元Logistic迴歸分析，結果顯示，年齡、血漿β2M水平是老年患者發生MCI的危險因素，受教育年限是老年患者發生MCI的保護因素（P<0.05），見表2。
表2 老年患者發生MCI影響因素的二元Logistic迴歸分析
Table 2 Binary Logistic regression analysis of influencing factors of mild cognitive impairment in elderly patients
以老年患者發生MCI為因變數，以受教育年限、血漿β2M水平（賦值同上）為自變數，將年齡作為協變數進行二元Logistic迴歸分析，結果顯示，血漿β2M水平是老年患者發生MCI的危險因素，受教育年限是老年患者發生MCI的保護因素（P<0.05），見表3。
表3 老年患者發生MCI影響因素的二元Logistic迴歸分析（控制年齡）
Table 3 Binary Logistic regression analysis of influencing factors of mild cognitive impairment in elderly patients after controlling for age
3 討論
衰老不僅會導致成年人大腦的認知和再生功能損傷，還會增加健康人對神經退行性疾病的易感性[12，13，14]。本研究結果顯示，年齡是老年患者發生MCI的危險因素（OR=1.075），與既往研究結果一致[15]；受教育年限是老年患者發生MCI的保護因素（OR=0.884），表明受教育程度越高則MCI的發生風險越低。義大利的一項研究評估了374例MCI患者在記憶診所環境中恢復正常認知的情況，結果發現與進展為痴呆症的患者相比，認知恢復正常的受試者受教育程度更高[16]，本研究結果與之一致。但是值得注意的是，即使病前智力較高的個體在神經心理測試中的得分在參考範圍內，但如果臨床醫生確定與基線認知相比有改變，那麼這些患者仍有患MCI的可能。
本研究結果顯示，MCI組患者血漿β2M水平高於NC組。目前臨床用於輔助識別MCI的指標/檢查包括腦脊液或血漿總Tau蛋白、磷酸化Tau-181蛋白及β-澱粉樣蛋白、血漿載脂蛋白E、磁共振成像（MRI）、正電子發射計算機斷層掃描（PET）等，但上述指標的獲取和檢查價格昂貴且創傷性較大，因此尋找價格低廉、易獲取、創傷性小的新的生物標誌物至關重要。獲取血液樣本相對無痛且價格低廉，因此基於血液的生物標誌物比基於腦脊液的標誌物更有優勢。一項前瞻性研究將92例老年人分為健康高齡組、血管性輕度認知障礙（Va-MCI）組、血管性痴呆（VaD）組、阿爾茨海默病認知障礙（Ad-MCI）組和阿爾茨海默病痴呆（AdD）組，結果發現血漿β2M水平在這5組間無統計學差異；重新將所有認知障礙患者分為健康高齡組、MCI組與痴呆組，結果發現血漿β2M水平在健康高齡組和痴呆組間差異有統計學意義，但健康組和MCI組間血漿β2M水平未觀察到顯著差異[17]。本研究結果顯示，血漿β2M水平是老年患者發生MCI的獨立危險因素，而本研究中MCI組年齡高於NC組，且既往有研究證實年齡是影響血漿β2M水平的主要因素[17，18]，因此本研究又將年齡作為協變數再次進行二元Logistic迴歸分析，結果發現，血漿β2M水平仍是老年患者發生MCI的獨立危險因素。對於血漿β2M水平促進老年MCI發生發展的機制，目前尚不十分明確。有研究發現，β2M是MHC-Ⅰ分子的一種成分，也是一種迴圈因子，以一種年齡依賴的方式負面調節成年人海馬的認知和再生功能[19]。目前，β2M已被確認為一種潛在的促衰老因子[19]。人類全基因組研究已經將染色體6p21上的MHC位點與退行性衰老疾病聯絡起來，進一步表明這些分子在年齡依賴性損傷中起著積極的作用[20]。有研究顯示，注射β2M的幼鼠與未注射幼鼠相比，其海馬神經發生減少[21]。對經β2M處理分離的海馬神經前體細胞（NPC）的研究結果表明，β2M引起的認知障礙部分來自β2M對NPC的直接作用[17]。血漿β2M水平的升高可能會導致微炎症等的發生，從而進一步加快衰老程序和與年齡相關的認知障礙[17]。加利福尼亞州的一項臨床試驗結果顯示，年輕人血液對老年阿爾茨海默病患者有益處[22]。本研究結果表明血漿β2M水平與老年MCI的發生具有相關性，臨床醫生有望透過檢測血漿β2M水平而實現對老年MCI的早期發現，並且血漿β2M水平有望成為老年MCI治療的靶點。
綜上，血漿β2M水平與老年MCI的發生獨立相關，對老年人進行血漿β2M水平檢測有可能實現對老年MCI的早期發現。本研究尚存在一定的侷限性：僅提示血漿β2M水平與老年MCI相關，但此生物標誌物在疾病的發展中如何變化尚未進行觀察，還需透過對研究物件進行進一步的隨訪來完善。
利益衝突
本文無利益衝突
參考文獻 略
