“我認為這個世界的發展並不是透過磚瓦石塊的堆積，而是透過方法與原理的積累：知道怎麼去燒這個磚，怎麼鍊鐵，怎麼調控各種材料的形貌、結構，理解材料之間的承重…… 這些知識才真正構成了我們對世界的掌控和改造。”

這是今年剛剛全職加入西湖大學理學院的陳虹宇教授的世界觀與學術思想，他表示自己的學術興趣在於控制奈米顆粒的形貌與結構，找到並理解這個調控的 “旋鈕”，以期在微觀世界實現 “指哪打哪” 的合成控制力。這將為奈米科技從簡單結構的應用（如鍋碗刀劍）轉向精密協同的應用（如軸承、鐘錶）奠定基礎的設計、合成能力。

“很多人關注新結構是因為它們有用，比如魯班的榫卯結構，但往往更重要的是其背後的方法，比如刨、鑿、鋸等基礎方法，以及利用絲絲合扣的嵌合來承重的基本原理。有機化學也是一樣：分子的 ‘集郵’ 並不會帶來什麼，真正有價值的，是其背後的化學反應和路徑選擇，它們的積累才真正造就了現代的製藥產業。”

所以，他的夢想是在奈米尺度實現有機化學那樣的“全合成”：致力於推進奈米合成的控制力研究，發展新的合成方法（類似有機反應），發現其背後的機理，並應用這些工具拓展新穎的奈米結構，探索新型應用。

圖 | 陳虹宇教授 （來源：陳虹宇）

提出合成和操縱奈米級液滴的一般策略，可用於製造奈米反應器和藥物載體

“奈米級” 是一個長度概念，通常被理解為 1 到 100 奈米的範圍，奈米顆粒就是一種人工製造的，100 奈米以下的微型顆粒。奈米顆粒比宏觀物質小很多，比原子、分子大很多，在合成方法上需要特殊的手段，有巨大的發展空間。

下圖展示了納米顆粒的主要形式和大小對比，可以看到奈米顆粒與各種胞內小分子物質體量差不多，因此能夠與細胞器產生相互作用，比如透過細胞膜滲透到胞內，沿神經細胞突觸、血管和淋巴管傳遞。

圖 | 奈米顆粒量級比較示意圖 （來源：Research Gate）

脂質體奈米顆粒（lipid nanoparticles）是目前醫學上應用最多的奈米顆粒載體。其基本結構是磷脂外殼包圍的一個小液滴，可以作為儲存藥物的空間。類似的無機物構成的空心奈米結構也有較多研究，大家的興趣基本上都是用新材料、新結構去裝載藥物，證明其應用上的可行性（proof of concept）。

而陳虹宇團隊關注的重點卻有所不同，他們希望從合成方法上解決奈米液滴均勻性的問題。

相關構建方法題為《液體奈米顆粒：操縱奈米級液滴的成核與生長》（Liquid Nanoparticles: Manipulating the Nucleation and Growth of Nanoscale Droplets），於 2021 年發表於化學類頂刊 Angewandte Chemie International Edition（IF=15.34）上[1]。

在固體奈米顆粒的合成中，諸如碾磨的方法被認為是自上而下的，將大顆粒破碎成小顆粒的方法。在液體奈米顆粒的獲得過程中也可採用自上而下的方法，比如將水和油混合攪拌就能得到乳液。

“顆粒或液滴的體積跟直徑的三次方成正比，除非液滴非常均勻，一般來說絕大部分材料會浪費在超大的液滴上。”比如在標準對數正態分佈中，最大的 10% 的顆粒佔總質量的 95% 以上。這就是為什麼均勻性是合成奈米顆粒或液滴的主要關注點。

在這篇論文裡，陳虹宇團隊借鑑固體奈米顆粒的成核與生長理論，開發了一種溶質誘導相分離（solute-inducedphase separation ，SIPS）的方法，這種自下而上的方法，“從無到有”地生成液滴，能對液滴的形狀、直徑和尺寸分佈進行控制，使均勻奈米液滴的製造成為可能。

眾所周知，乙醇與水是無限混溶的。陳虹宇團隊將氫氧化鈉的水溶液加入檸檬酸的乙醇溶液，並加入增稠劑減緩液滴的融合。由此產生的鹽（檸檬酸鈉）與乙醇爭奪水分，而獲勝的鹽水與乙醇不相溶，引發了相分離，以奈米尺度鹽滴的形式出現，這就是所謂的 SIPS 方法。

透過 Stöber 反應可以在這些液體奈米顆粒表面包裹一層起阻隔鈍化作用的氧化矽外殼。透射電子顯微鏡與掃描電子顯微鏡顯示這些空心氧化矽奈米球的直徑低於 100 奈米，並表現出相當程度的均勻性。

圖 | 自上而下合成法與自下而上奈米液滴合成法的示意圖 （來源：相關論文）

這個獨特的合成路徑具有很大的潛力，可以借用固體奈米粒子合成的成熟概念，如爆發成核、種子生長和共沉澱，來擴充套件操縱的手段，也適用各種型別的鹽或糖來誘發相分離。液體奈米顆粒也可以作為一個通用的合成平臺，用於製造奈米反應器、藥物載體和其他具有各種外殼材料的空心結構。

“這篇文章最大的亮點不是那些具體的奈米液滴或空心結構，這些應用還有很長的路要走。真正重要的是這個特殊路徑可以實現微小液滴的高度均勻性，而這是傳統方法無法達成的，卻非常重要的一個結構特點。”

陳虹宇說，“我所說的機理，不是神奇的公式或放之四海而皆準的原理，而是明白具體發生了什麼，找到對應的‘旋鈕’，從而實現理性的調控。”

作為合成化學家的一大任務是發現奈米世界的一般規律，做出各種操控的 “工具”

談到自己的學術興趣與願景，陳虹宇用幾個生動的例子做出瞭解釋。

遠古時代人們對一個工具，一種材料的理解，只能靠漫長、無意識的積累。唯有好奇心的驅動，才能在這無序中提供一些方向性的指引，逐漸積累對宏觀世界的 “控制力”。比如從玩泥巴到陶器、瓷器，從柔軟神奇的金屬，到青銅器、鐵器，從閃爍的玻璃球到玻璃器皿，往往需要幾千年，才能實現從無用到有用的跨越。

“我們可以把這些 ‘無用’ 的探索，稱為合成方法學研究；而突破之後‘有用’的研究，稱為應用研發。”現代科技的高速發展，就在於我們願意投入大量的人力物力，去做 “無用” 的探索。而對基礎規律的摸索總結，繼而透過理性設計、合成，更能節省大量的研發時間。

“當前奈米領域的應用，比如熒光的量子點、導電的奈米線、石墨烯，都基於相對簡單的結構，而我們想象中的奈米科技，是具有精巧複雜結構的奈米機器人。沒有 ‘無用’ 的合成方法的發展，我們將無法抵達彼岸，” 陳虹宇說，“所以我不介意做傻事，在合成方法和原理上耕耘，從 2006 年到現在，已經有 15 年了。”

這種另闢蹊徑的例子有很多，比如為了提高奈米載體負載藥物的效率，即單位質量載體中的藥物含量（好比海綿中紅藥水的吸附量），陳虹宇團隊並不急於做應用展示，而是試圖從合成方法上探索：他們把各種藥物做成奈米的晶體，在其表面沉積不同厚度的多孔氧化矽，從而實現普適性的合成方法，創記錄的負載效率，以及緩釋的效果。“我並不擔心這個奈米結構沒用，我相信這種用實心的晶體而不是溶液的包覆來提升負載效率的合成策略，總有一天會有用的（Direct Silica Coating of Drug Crystals for Ultra-high Loading）[2]。”

為了研究液體的空化效應，比如超聲對人體組織的破壞，或者螺旋槳表面空泡造成的物理損壞，陳虹宇課題組把超聲對銀奈米線的衝擊作為模型體系，研究空泡湮滅造成的衝擊波對奈米線的彎折，從而透過大量彎折的統計，反推空化效應的基礎規律（Ultrasonic Bending of Silver Nanowires）[3]。

最近的一個例子是陳虹宇團隊誘發超細的金奈米線的扭轉，使其自發編織成具有規則螺旋圖案的奈米繩。“奈米線又小又多，一根根去操作是不現實的，可以說我們找到了化學操控的 ‘旋鈕’，利用奈米線自身的扭轉就能實現對線束的編織。”編織是日常生活中常見的技能，但在奈米尺度上卻無先例，已知的奈米螺旋都是直接生長或組裝出來的，不涉及機械的相互作用。因此陳虹宇的新方法，提供了納米尺度 “遙控扭轉” 的可能，對於機械作用力的互動以及機械能的傳輸，具有一定的啟發性，也為手性組裝和未來的智慧奈米裝置打開了大門（Braiding Ultrathin Au Nanowires into Ropes）[4]。

圖 | 奈米線自發編織成繩索 （來源：相關論文）

帶著合成方法學的視角，在生物界尋找有趣的問題

談到今後研究的方向，陳虹宇說，用奈米合成構建精巧複雜結構當然仍是將來科研的主軸，“但齒輪做的多了，自然就想拼裝出一些相互協同的器件出來。” 他認為生物與奈米的互動應該更具潛力。

比如生命起源的問題中非常關鍵的一環是細胞膜的產生：細胞膜把生命所需的各種化學反應與環境隔離開來，包括遺傳、轉錄、新陳代謝等，沒有細胞膜，就沒有生命進行的場所。但細胞膜的穩定性並沒有那麼簡單，普通的表面活性劑分子形成的組合體（膠束）是轉瞬即逝的，磷脂雙分子層結構需要複雜到一定程度才能出現。

合成細胞膜所需的磷脂分子對原始的細胞來說是一個大工程，需要相對富集的催化劑，需要一個屏障來抵制稀釋，很難想象沒有細胞膜的個體，可以實現這麼複雜的功能。這就是一個生命起源的 “雞生蛋蛋生雞” 的問題。“從初步的實驗中，我們相信存在一些簡單的化學方法，可以從溶液中富集核酸、蛋白質等高分子，形成多孔的殼，把高分子關起來，並同時允許小分子原料的輸運。”

陳虹宇說：“雖然生命起源的問題複雜難解，但我們可以從中抽象出一個一個的小問題，透過我們擅長的奈米合成方法的探索，來進行迂迴的研究。我們不可能回到幾十億年前，一兩個假說可能也無濟於事，但這種可實現可驗證的假說的積累，總有一天會讓我們得以窺見真實。”

另一個例子是他們想做的奈米螺旋槳。陳虹宇課題組在 2013 年的時候，把磁性奈米顆粒組裝成鏈，然後包覆氧化矽，做出了世界上最小的奈米攪拌子，用普通的磁攪拌臺，就能促成這種小磁鏈在微小溶液中的旋轉、攪拌（Stirring in Suspension: Nanometer-sized Magnetic Stirbars）[5]。 “我們下一步的計劃，是在這個攪拌子上附加各種奈米結構，來實現特殊的功能。如果只是簡單的 1+1=2，把兩個已知的功能複合起來，那不好玩。更有意思的是利用我們在合成控制力上的優勢，證明新結構或新組合具有全新的能力，比如螺旋槳的推進力，或者切割能力，這種合成主導的探索會比較好玩。”

“當前奈米領域的一個問題，是簡單的結構很有用，比如熒光的量子點、導電的奈米線，大家很容易忽視 ‘無用’ 方向上的進展，潛意識裡會拿應用的標準去衡量其重要性。從歷史上看，要想達成從簡單的鍋碗刀劍到複合的軸承鐘錶的跨越，最重要的可能不是拓展前者的應用場景，而應該追求更精準的加工工具，更巧妙的協同組合，突破極限的材料效能，以及對背後原理的理解。哪怕這些能力短期內用不上，我們要相信，這些知識的積累才是世界發展的基石。”

“我不是很喜歡 ‘好奇心驅動’ 這個說法，因為很難衡量我的好奇心比你更有價值，也很難說明白為什麼要拿納稅人的錢去滿足個人的好奇心。我更主張 ‘控制力驅動’ 的科學研究，基本上所有的科研都是為了對世界有更強的控制力。我的意思是——我想做的奈米全合成，不光是因為它好玩，而是因為奈米世界的控制力，是通往下一代奈米科技的鑰匙。” 陳虹宇表示。

參考：

[1]. Ruoxu Wang, Fei Han, Bo Chen, Lingmei Liu, Shaoyan Wang, Hua Zhang, Yu Han, Hongyu Chen*, Angewandte Chemie International Edition , 2021,60(6),3047-3054.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202012564

[2]. Neng Wang, Weiwei Zhou, Miao Yan, Mengmeng Zhang ,Hong Wang*, hongyu Chen*, Nanoscale , 2020,12,5353-5358. https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2020/NR/C9NR10225F

[3]. Qiuxian Chen, Wenwen Xin; Qiaozhen Ji, Ting Hu, Jun Zhang, Shang Cheng, Zhi-Pan Liu, Xueyang Liu*, Chen, Hongyu*, ACS Nano , 2020,14(11), 15286–15292.

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.0c05601

[4]. Yan Lu, Xuejun Cheng, Hongyan Li; Jiali Zhao, Weiyu Wang, Yawen Wang*, and Hongyu Chen*, Journal of the American Chemical Society , 2020, 142(24), 10629–10633.

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c03445

[5]. Wen Han Chong, Lip Ket Chin, Rachel Lee Siew Tan, Hong Wang, Ai-Qun Liu, and Hongyu Chen*, Angewandte Chemie-International Edition, 2013, Vol 52, Iss 33, pp8570-8573.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201303249