多發性骨髓瘤（MM）是一種異質性疾病，2021年美國預計有34920例新診斷MM病例。隨著蛋白酶體抑制劑（PI）、免疫調節劑（IMiD）和單克隆抗體的應用，標危MM患者的總生存期（OS）已超過10年。但仍有25%-45%的高危MM患者預後較差，中位OS為18-24個月。MM患者在自體造血幹細胞移植（ASCT）後用或不用來那度胺（Len）維持治療均會面臨復發。既往有研究顯示，ASCT後的T細胞克隆擴增與患者臨床結局改善相關。因此，研究者們假設將檢查點抑制劑用於MM患者ASCT後鞏固治療，能重新激發T細胞炎症表型，以靶向殘留MM。另外，Len可增強T細胞和NK細胞效應以達到抗MM作用，降低MM細胞上的PD-L1表達。基於此，研究者們開展了一項開放標籤、II期單臂臨床試驗，評估PD-1抑制劑帕博利珠單抗聯合來那度胺和地塞米松（Pembro-Rd）在MM患者ASCT後鞏固治療中的療效及安全性。
研究方法
患者在ASCT後第+60天至+180天之間入組，並接受Pembro-Rd治療，共4個週期。完成第4週期後，對每例受試者隨訪30天。收集治療結束後90天內的嚴重不良事件。因疾病進展以外的原因中止治療的受試者繼續治療後隨訪。納入該項研究的患者均為高危MM（HRMM）成人患者，高危定義為以下任何一項：國際分期系統（ISS）為III期；透過細胞遺傳學確定的del(13q)；FISH伴1q擴增、1p缺失、p53缺失、t(4；14)、t(14；16)、t(14；20)、低二倍體；高風險基因表達譜評分。對於療效達到≥非常好的部分緩解（VGPR）的患者，在第4週期後30天進行微小殘留病（MRD）評估。
研究結果
該研究計劃入組58例患者。然而，由於Pembro組中免疫相關毒性和死亡的發生率更高，FDA於2017年7月3日停止了評價PD-1或PD-L1抑制劑與IMiD聯合用藥的所有研究。在FDA暫停時，已經入組了12例患者，並允許進行隨訪。
1基線特徵
入組的12例患者中，5例（41.7%）ISS為III期，6例（50%）FISH檢測顯示p53缺失，3例（25%）顯示1q21擴增，FISH檢測顯示同時存在1q21擴增和13q缺失的超高危患者有2例（17%）。所有患者均接受三聯或四聯誘導治療，其中5例（42%）接受硼替佐米-Len-Dex（VRd）誘導治療；4例（33%）接受卡非佐米-Len-Dex（KRd）誘導治療；2例（24.9%）接受硼替佐米-環磷醯胺-Dex（VCd）誘導治療；1例患者接受硼替佐米-環磷醯胺-Len-Dex（VCRd）誘導治療。
2療效
中位隨訪時間為50.7個月（範圍：6-55.5個月），所有患者從ASCT之日起的中位無進展生存期（PFS）為27.7個月（95% CI：22.6-未達到）。1年和2年PFS率分別為90.9%和63.6%。患者在最佳緩解時的總緩解率（ORR）為100%。患者嚴格意義上完全緩解（sCR）率在誘導治療結束時為33%，在鞏固結束時為83.3%，在預先設定的第7個隨訪點（治療完成後中位時間為19個月）為83.3%（圖1）。在2年隨訪期間，≥CR的患者有11/12例（91.7%），達到sCR的患者有10/12例（83.3%）。在完成治療的11例患者中，有8例評估了MRD狀態，其中7例（87.5%）經多引數流式細胞術檢測達到了MRD陰性（臨界值為10-5）。
圖1：患者在各隨訪期的最佳緩解情況
3安全性
所有患者均發生1次或多次歸因於Pembro、Len或Dex的不良事件（AE）。在報告的97例AE中，6.2%為3級，93.8%為1或2級。最常見的非血液學AE為咳嗽、腹瀉和便秘，均為1或2級；而最常見的血液學AE為中性粒細胞減少症。1-3級免疫介導的AE包括腹瀉（4例）、發熱（1例）、斑丘疹（1例）和呼吸困難（2例），均為1或2級，有1例嚴重AE，因流感嗜血桿菌肺炎需要住院，但與Pembro無關。
4效應T細胞變化
與第一個治療週期開始（C1D1）相比，CD3區室中的中位效應記憶CD4+T細胞百分比在C4D1前穩定下降（P = 0.037）。CD3細胞群中的效應記憶CD8區室在第2個週期（C2D1）時表現出小幅降低（P = 0.032），並在第3個週期時恢復至未顯著增加的水平（P = 0.199）。在第2個週期（C2D1）和第3個週期（C3D1），中位記憶Tregs細胞降低（分別為P = 1.0，P = 0.199）。
研究結論
該研究結果表明，PD-1抑制劑聯合Len作為ASCT後鞏固治療，在12例HRMM患者中具有良好耐受性和療效，中位PFS為2.3年，超過了歷史研究中不使用Len維持治療的HRMM患者的PFS。免疫介導的AE均為1或2級，而觀察到的1例嚴重AE與Pembro無關。
參考文獻：Noa Biran , Elli Gourna Paleoudis , Rena Feinman , Pembrolizumab, lenalidomide and dexamethasone post autologous transplant in patients with high-risk multiple myeloma. Am J Hematol. 2021 Nov 1;96(11):E430-E433.
