作者：解放軍總醫院呼吸與危重症醫學部 劉又寧
進入2020年，我們和病毒進行了一次“非常親密的接觸”——COVID-19。作為曾在2003年確診並收治北京第一例非典患者的臨床醫生。筆者於2020年2月9日火線領命奔赴武漢，再次投身一線，作為抗擊新冠疫情軍隊前方專家組組長，與廣大戰友一起在一線奮鬥了70個日夜，牽頭並執筆撰寫兩版的“軍隊支援湖北醫療隊新型冠狀病毒病診療方案”，多次接受央視採訪，為老百姓答疑解惑，為醫療同仁指引方向，時年已是75歲高齡，成為了“最美逆行者”，同時也是最年長的“逆行者”。此次借年會的機會，我們聊一聊另一個病毒——噬菌體！
劉又寧教授
噬菌體是一種病毒，可以感染細菌、真菌、放線菌或螺旋體等其他微生物，廣泛存在於大自然界中，總數約是細菌的10倍。噬菌體按生長方式分為：溶原性噬菌體與裂解性噬菌體，臨床應用上主要是有尾部結構的裂解性噬菌體。
1917年，加拿大醫學細菌學家首次官方釋出噬菌體的發現；1919年，巴黎的兒童醫院用噬菌體治療兒童細菌性痢疾，這是歷史上首次將噬菌體應用於人類臨床治療。20世紀40年代，廣譜抗菌藥的量產與廣泛應用，使已部分商業化的噬菌體制劑陷入了停滯，僅有少數東歐國家沿用至今。
Eliava噬菌體微生物及病毒研究所在前蘇聯時期已開始在部隊中應用治療細菌性痢疾等感染性疾病。20世紀80年代，喬治亞一系列研究，納入葡萄球菌區域性及全身感染653例，分為噬菌體治療組、噬菌體聯合抗菌藥組、普通治療組。結果提示，抗菌藥聯合噬菌體可取得更好的臨床療效。Ludwik Hirszfeld研究所對1307例由耐藥菌引起的化膿感染患者進行噬菌體治療，85.9%的患者全部恢復，且噬菌體治療不會降低患者吞噬細胞殺菌的能力與活性，安全性良好。
2015年WHO提供的資料顯示，全球每年約有70萬人死於“超級細菌”等耐藥菌感染，到2050年，這一數字可能突破千萬，超過目前死於癌症的人數。與此同時，抗菌藥物研發卻遭遇瓶頸：研發週期長、投資經費大、產出收益有限。噬菌體療法重新得到臨床的關注。
2018年美國學者區域性注射噬菌體制劑治療糖尿病足合併骨髓炎，致病原為金黃色葡萄球菌，2個月後治癒，遠端趾骨重新骨化。比利時醫生應用噬菌體雞尾酒製劑靜脈注射及區域性沖洗，治療褥瘡面板感染合併血行感染、急性腎功能不全，致病原為銅綠假單胞菌（僅對多黏菌素敏感），感染治癒。此外還有反覆角膜感染11年、左心室輔助裝置置入術後感染治療等典型案例報道。臨床應用噬菌體吸入治療肺部感染僅少量個案報道。
裂解性噬菌體在複製過程中會產生解聚酶，透過吸附及釋放內溶素成為殺滅細菌的主要途徑，目前已有多篇文獻報道應用人工合成並純化了重組內溶素治療金葡菌感染。
筆者團隊應用醫院未處理汙水及臨床分離耐藥菌株提取出新的噬菌體，與已報道噬菌體同源性：銅綠假單胞菌（3%）、嗜麥芽窄食單胞菌（0-2%）、不動桿菌（55%），因此，未來研究的主要目標是不動桿菌噬菌體及其解聚酶。
噬菌體在人體內就有存在，代表了一種沒有毒副作用的生物療法，當靶向細菌被殺死後自身迅速被清除，與人體相容性好，目前尚未發現不良人體免疫反應，溶原性噬菌體與細菌伴行性生存，儲存了可應用於治療的噬菌體。噬菌體可破壞生物被膜，與抗菌藥聯用有一定的協同作用。解聚酶的體外合成技術並不複雜，但並非所有體外重組解聚酶均具有裂解活性。對G+球菌治療較G-桿菌更好。目前文獻報道臨床應用安全性好，部分已開始著手Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗（韓國SAL200 ）。目前報道仍以區域性用藥為主，全身用藥尚缺乏大資料支援。
儘管如此，蛋白製劑的臨床應用標準稽核嚴格，目前歐洲醫療機構（EMA）稽核並僅透過一種內溶素可作為醫療產品被應用於治療人類金葡菌感染（ Lysin SA.100）。同時作為“藥物”，在人體內的“輸送”問題需要進一步解決，易被人體正常防禦機制降解，影響“生物利用度”。結合基因工程技術，在現有解聚酶基礎上進行設計與改造，使其更適合人類應用，或是未來的主要研究方向之一。
