心血管病防治的臨床實踐需要以指南作為指導，指南需要真實、可靠的研究證據作為支撐，而真實可靠的研究證據源自高質量的臨床研究。長城心臟病學大會10月30日的預防論壇——抽絲剝繭看本質：方法學大咖解讀心血管臨床熱點研究，由中國醫科大學附屬第一醫院齊國先教授和首都醫科大學附屬北京安貞醫院齊玥教授共同主持，邀請了心血管病臨床和科研方法學專家中國人民解放軍北部戰區總醫院李毅教授、中國醫學科學院阜外醫院李衛教授和首都醫科大學附屬北京安貞醫院的王淼副研究員，選取在心血管病療效研究領域中有較大影響的研究案例進行細緻地剖析，引導臨床醫生正確解讀研究結果，提高研究設計能力。
臨床試驗設計的原則：ISAR-REACT5研究的解讀
ISAR-REACT5研究是一項針對擬進行有創治療的急性冠脈綜合徵（ACS）患者接受替格瑞洛治療的療效是否優於普拉格雷的隨機對照臨床試驗研究，研究週期為一年。李毅教授指出替格瑞洛和普拉格雷兩種強效P2Y12受體抑制劑在治療ACS時在指南中的地位相同，臨床醫生對上述兩種藥物哪個療效更好非常感興趣，而由於兩種藥物屬於同代藥物，進行療效比較獲得陰性結果的機率高，研究風險大，因此，藥企對這個研究問題的熱情低。這導致ISAR-REACT5研究無足夠經費免費為研究物件提供試驗藥物。
由於兩種藥物用法不同以及經費原因，導致研究中沒有采用盲法（僅在研究終點判定中採用盲法評價並不屬於盲法中的“單盲”），同時，該研究採用隨機信封而沒有采用中央隨機系統進行隨機分組，這對研究質量產生了一定的影響。值得注意的是由於經費的原因，該研究中的患者出院後試驗藥物由患者自行購買，這導致無法準確獲取研究物件的藥物用量並影響依從性，同時，採用意向性分析的方法納入的研究物件中有三分之一的人沒有接受試驗藥物治療，以及80%的研究物件僅透過電話進行隨訪，導致研究物件接受的干預強度存在較大差異且與方案存在較大的偏離。研究資料也印證了上述問題。研究顯示替格瑞洛組研究物件的停藥率更高且停藥時間更早。研究結果與研究假設完全相反，替格瑞洛組的不良事件發生率高於普拉格雷組（9.3% vs 6.9%）。雖然上述研究在設計上存在一定的問題，但該研究的價值體現在首次對上述兩種重要的臨床治療策略進行比較，且該研究存在的問題和作者對結果的解讀貼近臨床實踐。這可能是該研究被NEJM雜誌所接受的主要原因。
臨床研究終點的選擇：ISCHEMIA研究的解讀
ISCHEMIA研究是一項針對有中重度缺血的穩定型冠心病患者給予有創治療（藥物治療+血運重建）和保守治療（僅藥物治療）對長期預後影響的隨機對照臨床試驗研究。該研究的主要研究終點是由心血管病死亡、心肌梗死和不穩定心絞痛住院等組成的“硬終點”，次要研究終點包括了心絞痛相關生活質量的評估。該研究的研究結果發表後在心血管病研究領域引起了熱議，其中圍繞研究終點設定的討論主要為：1）複合終點中的成分是否足夠“硬”？2）複合終點中主要為心肌梗死，包括圍手術期心肌梗死和非圍手術期心肌梗死兩類，而在兩類心肌梗死對健康的危害程度不同且在兩組研究物件中的構成比不同的情況下，常規的複合終點整合方式是否能反映干預的綜合效果？3）保守治療組有15%的人在研究期間接受了血運重建治療且未作為研究終點，該如何妥善處理？
王淼副研究員指出目前心血管病臨床試驗複合終點設定存在較大異質性，既往研究對在Circulation、JAMA、Lancet和NEJM上發表的臨床試驗研究的複合研究終點進行了分析，結果顯示最常見的複合研究終點組合是死亡、心肌梗死和卒中或者死亡、心肌梗死和血運重建治療。Circulation雜誌發表的文章推薦依據對健康的影響程度進行復合終點的設定，建議納入的順序為死亡、心源性休克、心力衰竭、心肌梗死、卒中、出血事件等。因此，在複合終點事件中應慎用不穩定心絞痛住院。針對不同型別心肌梗死對健康危害不同的相關爭議，在一定程度上反映的是如何對不同型別終點事件進行整合評價的問題。既往有研究者曾嘗試採用加權法對危害程度不同的研究結局進行整合，研究首先採用德爾菲法獲得不同研究終點對健康的危害程度。例如：死亡的權重為1，心源性休克的權重為0.5，含義為發生2例心源性休克等於發生1例死亡事件。而後，對不同組研究物件發生的終點事件進行加權合併後分析，但該方法存在的主要問題是終點事件的權重大小並不能被廣泛認可。因此，相關方法值得進一步探索。另外，該研究的保守治療組有部分人在研究期間接受了血運重建治療，暨保守治療組的研究物件接受了有創治療組的干預措施，會降低保守治療組的終點事件發生率，產生偏倚。針對上述問題，應在研究設計階段增加樣本量以保障研究最終有足夠的符合研究方案的研究物件，同時，在統計分析階段可增加按實際接受治療方案（As-treated analysis）情況進行分組分析。
觀察性研究偏倚的控制：SENIOR-NSTEMI研究的解讀
SENIOR-NSTEMI是一項比較80歲以上非ST段抬高心肌梗死患者接受有創治療和保守治療的長期預後差異的觀察性研究。李衛教授首先指出判斷一個研究屬於觀察性研究還是試驗性研究最重要的依據是研究中是否有研究者施加的干預，如果沒有，就屬於觀察性研究。同時，觀察性研究的研究物件來自臨床實踐，不同研究組的研究物件的基線特徵和病情嚴重程度存在差別，因此，存在混雜偏倚。針對觀察性研究的混雜偏倚控制常用的方法有迴歸分析、分層分析、傾向性評分匹配和逆機率加權分析。
該研究指出肌鈣蛋白達峰後3天被認為是有創治療的最佳時間窗，也是實際接受有創治療的中位時間點。李衛教授指出，在達峰後3天的這個視窗期內，研究物件會發生死亡，死亡者沒有機會接受有創治療，因而，很“自然”地被分配到無創治療組，會增高無創治療組的終點事件發生率，出現了生存時間偏倚（Immortal time bias）。為了解決上述問題，研究者首先將研究物件按是否在3天內死亡分為2組，對於3天內死亡者採用傾向性評分匹配的方法進行匹配入組來控制生存時間偏倚，在存活者中同樣進行傾向性評分匹配並刪除評分分值中的極值（排除分值大於90%分位數或小於10分位數者）來增加兩組的可比性，控制偏倚。另外，為了排除偏倚對研究結果的影響，研究者在分析中還採用了敏感度分析的方法評價研究結果的穩健性。包括：排除所有死亡者後進行分析，進一步縮小傾向性評分匹配範圍（納入傾向性評分分值在25%至75%分位數之間者），所有3天內死亡者均分到了無創治療組，所有3天內死亡者均分到了有創治療組（最差情況分析）。結果顯示僅最差情況分析結果提示有創治療和無創治療的效果無差異。該研究是採用觀察性研究設計開展療效研究的一個典型案例。
作者：劉靜 王淼 首都醫科大學附屬北京安貞醫院
