初診AML患者的中位年齡為68歲（大部分≥65歲），人口逐漸老齡化以及老年白血病患者發病率增加，為改善這一不斷增長的高危人群的預後，安全有效治療方法的探索成為關注的焦點。
近年來，AML治療進展迅速，與單獨應用去甲基化藥物（HMA）相比，BCL-2抑制劑維奈克拉聯合HMA使新診斷AML患者的緩解率和總生存（OS）率顯著提高。FLT3、IDH1和IDH2小分子抑制劑的開發為基因組定義的患者亞群提供了安全有效的治療方法。此外，新的口服生物可利用藥物維持療法也已被證明可延長緩解持續時間並提供生存獲益。以這些新藥為基礎的聯合方案和新藥的研發正在積極探索中。
01 維奈克拉聯合方案
維奈克拉是一種高選擇性的口服BCL-2抑制劑，與阿扎胞苷（AZA）聯用顯示出顯著的抗白血病活性。隨機III期VIALE-A研究證實了維奈克拉聯合AZA（與單獨使用AZA相比）的生存獲益。在431例年齡≥75歲或unfit患者中，維奈克拉聯合AZA組與單獨使用AZA組患者的CR/CRi率分別為66%和28%（P<0.001），中位OS分別為14.7個月和9.6個月（HR 0.66 [0.52-0.85]；P<0.001）。但是，根據隨機研究的結果，AZA聯合維奈克拉限於≥75歲的患者和unfit患者，對於60-75歲的患者仍有未滿足的需求，這部分患者可能不是強化化療的理想人選，可能會受益於低強度、高效的維奈克拉聯合方案。
低強度雙核苷類似物聯合方案克拉屈濱+低劑量阿糖胞苷（LDAC）交替AZA在新診斷且中位年齡為69歲的患者中顯示出高CR率和持久的OS。在對248例新診斷且中位年齡為69歲的AML患者進行的一項長期隨訪中，雙核苷類似物聯合方案（無維奈克拉）的CR/CRi率為66%，中位OS為12.5個月。一項正在進行的II期臨床試驗中，維奈克拉聯合克拉屈濱+LDAC交替AZA使用的CR/CRi率為93%，微小殘留病（MRD）陰性率為84%，早期死亡率較低，中位OS未達到，期待其更出色的長期結果。
02 新型藥物聯合方案
NPM1和IDH突變的患者經AZA+維奈克拉治療後療效較好。而FLT3或TP53突變的患者緩解持續時間短，預後較差。評估FLT3抑制劑gilteritinib聯合AZA治療AML患者的LACEWING研究並未證明生存獲益，目前正在研究將FLT3抑制劑和維奈克拉和AZA聯合使用治療FLT3突變的老年AML患者，透過對AZA+維奈克拉+gilteritinib三聯方案的觀察，發現其早期安全性和療效較好。另外，針對TP53突變AML患者的新聯合方案也正在研究中。在新診斷的TP53突變MDS患者中，新型小分子抑制劑APR-246（eprenetapopt）與AZA聯合使用並未顯示出生存優勢，一項評估APR-246聯合AZA和維奈克拉方案療效的研究正在進行中。
治療性單克隆抗體也被用於聯合治療方案，Magrolimab是一種抗CD47的單克隆抗體，可破壞其與巨噬細胞SIRPα的相互作用，並作為巨噬細胞檢查點抑制劑發揮作用。基於其影響免疫細胞死亡的機制，Magrolimab的抗白血病活性可能與TP53通路無關。研究者正在進行Magrolimab聯合方案治療不良風險（包括TP53突變）AML患者的相關研究，針對突變IDH1和IDH2酶的抑制劑已被證明具有良好的耐受性，並被批准單藥作為AML的治療方案，與AZA或AZA+維奈克拉或強化化療聯用報告了有希望的結果。
03 維持治療
老年患者緩解後治療以降低復發風險是一種重要需求，隨機III期QUAZAR AML-001研究表明，與安慰劑相比，CC-486（一種AZA口服制劑，在28天週期中給藥14天）在緩解後治療中具有生存獲益，在472例年齡≥55歲的首次緩解患者中，CC-486的中位OS為24.7個月，而安慰劑組的中位OS為14.8個月（P<0.001）。亞組分析證實了跨亞組患者的獲益，其中≥65歲老年患者和未接受鞏固治療的患者受益最大。將低劑量口服HMA與新型小分子藥物（包括維奈克拉、FLT3抑制劑和IDH抑制劑）聯合的新方案有希望進一步擴大這些積極結果，目前正在研究中。
需要注意的是，提高對AML生物學的認識有助於快速開發治療AML的高活性新藥物，和擴大進一步創新和新策略探索的機會，以治癒老年AML患者。
參考來源：Tapan Kadia. 2021 SOHO. EXABS-132-AML.
