自靶向藥物酪氨酸激酶抑制劑（TKI）問世以來，慢性髓系白血病（CML）患者的療效得到顯著改善，但既往接受兩種或兩種以上TKIs的耐藥/不耐受CML患者的治療需求仍未滿足。Asciminib作為一款ABL1變構調節劑，因藥物作用機制和結合靶點不同，具有克服 TKIs 的耐藥或不耐受的潛力，有望在未來的CML治療方案中解決抗TKI和不耐藥的問題。
基於ASCEMBL III期試驗(NCT03106779)的資料，美國食品藥品監督管理局（FDA）授予Asciminib治療CML的新藥申請（NDA）優先審查資格。醫脈通特邀中國醫學科學院血液病醫院王建祥教授結合ASCEMBL Ⅲ期臨床研究結果對Asciminib在既往接受過兩種或兩種以上TKI治療的慢性髓系白血病慢性期（CML-CP）成人患者中的應用進行精彩解讀與點評！
王建祥 教授
- 主任醫師 教授 博士生導師
- 中國醫學科學院血液病醫院白血病診療中心主任
- 中國醫師協會血液科醫師分會副會長
- 中國醫師協會內科醫師分會副會長
- 中華醫學會血液學分會前任主任委員
- J Hematol & Oncol副主編、Blood編委、中華血液學雜誌主編（2012-2016）
- 中國抗癌協會血液腫瘤專委會主任委員（2012-015）
- “傑青”、 “新世紀百千萬人才工程”國家級人選、衛生部突貢專家、國務院特貼專家
- CD19、CD33 CAR-T主要研發者
- 白血病治療領軍人，預後分層、強化誘導、全程管理，顯著改善了急性白血病的療效
- 牽頭制定了《急性髓系白血病》、《急性淋巴細胞白血病》、《慢性髓性白血病》多部診治指南
- NIH博士後傑出研究獎，第十屆“吳階平醫學研究獎－保羅·楊森藥學研究獎”一等獎，天津市科學技術進步獎一等獎 (第一完成人)
研究背景
當CML-CP患者對兩種或兩種以上TKIs耐藥或不耐受後，由於疾病生物學和當前療法的療效/安全性不足，患者極可能出現不良結局。Ponatinib雖然對既往接受過治療的患者有效，但與高醫源性心血管風險相關。Asciminib作為一種新型的專門針對ABL肉豆蔻醯口袋（STAMP）抑制劑，具有克服TKIs的耐藥或不耐受性的潛力。ASCEMBL研究旨在對比Asciminib與Bosutinib治療既往接受過TKI治療的CML患者的療效和安全性。
研究設計
ASCEMBL是一項多中心、開放標籤、隨機III期研究，在233例既往接受過兩種或兩種以上ATP結合位點TKIs治療的CML-CP患者中開展，比較了Asciminib與Bosutinib的療效和安全性。
試驗共招募了233例既往接受過治療的CML-CP患者，患者按2:1的比例隨機分為兩組，一組（157例）接受40mg的Asciminib治療，每天兩次，另一組（76例）接受500mg的Bosutinib治療，每天一次，持續96周（圖1）。參與者根據主要細胞遺傳學反應（MCyR）狀態進行分層。研究的主要終點是24周後的主要分子反應（MMR）率。
圖1. ASCEMBL研究設計
研究結果
在末次隨訪時，分別有97例（61.8％）和23例（30.3％）患者仍在接受治療（表1）。因無效而中止Bosutinib治療的24例患者中，有22例轉為Asciminib治療。從隨機分組到末次隨訪時間，平均隨訪時間為14.9個月。Asciminib中位治療持續時間為43.4 周（範圍0.1～129.9），Bosutinib為29.2 周（範圍1.0～117.0）。中位相對劑量強度為99.7％（87～100）和95.4％（74～100）。
表1. 患者基線特徵
在療效方面，Asciminib組和Bosutinib組在24周時的MMR率分別為25.5％和13.2％，達到主要研究終點。調整基線時的MCyR狀態後，在24周時，MMR的組間療效差為12.2％（95％ CI，2.19～22.3；P = 0.029）。第24周其他指標分別為（ASC vs BOS）：MR4：10.8% vs 5.3%，MR4.5：8.9% vs 1.3%，CCyR：40.8% vs 24.2%。亞組分析表明，在大多數主要人口統計學和預後亞組中，包括在既往接受≥3種TKI治療的患者中和因治療失敗而中斷了既往TKI的患者中，在24 周時，Asciminib的MMR率均優於Bosutinib。
圖2. MMR發生率
在安全性方面，Asciminib組與Bosutinib組發生≥3級不良事件（AE）分別為50.6％和60.5％（表2）。Asciminib組因不良事件而終止治療的比例（5.8％）低於Bosutinib組（21.1％）。Asciminib組發生≥3級AE和需要中斷劑量和（或）調整劑量的AE的發生率低於Bosutinib組。
表2. 不良事件發生情況概覽
研究結論
透過對耐藥/不耐受CML患者的隨機對照研究首次證實，與Bosutinib相比，“first-in-class”新藥STAMP抑制劑Asciminib在療效和安全性方面具有統計學意義和臨床意義的優勢。這些結果為Asciminib作為CML的治療新選擇提供了證據支援，尤其是對於接受過兩種或兩種以上TKI的耐藥/不耐受CML患者。
大咖點評
王建祥教授
CML是一種發生在多能造血幹細胞中的惡性骨髓增殖性腫瘤。雖然目前有多種TKI可用於治療CML，但既往接受兩種或兩種以上TKI的耐藥/不耐受CML患者可選擇的新藥極少。
Asciminib是一款ABL1變構抑制劑，其與ABL1肉豆蔻醯口袋結合，抑制BCR-ABL1的活性。由於其與BCR-ABL1的結合位點與常見酪氨酸激酶抑制劑不同，因此Asciminib有望解決CML患者後續治療中對TKI耐藥和不耐受的問題。
Asciminib作為首個進入臨床的BCR-ABL1變構抑制劑，Ⅰ期臨床試驗結果療效顯著，獲得了美國FDA的快速通道（FTD）資格，隨後其迅速啟動了III期臨床研究ASCEMBL。
ASCEMBL是首個針對既往接受TKI治療的CML患者的頭對頭隨機對照研究，曾入選2020年美國血液學會（ASH）會議的重磅研究（LBA）。其Ⅲ期臨床研究顯示，在第24周時，與Bosutinib相比，STAMP抑制劑Asciminib對兩種或兩種以上TKIs治療後的CML-CP療效顯著：Asciminib的MMR率為25.5%，而Bosutinib為13.2%，MMR的共同風險差異為12.2%（95％ CI，2.19～22.3；P = 0.029）。
基於ASCEMBL III期試驗（NCT03106779）資料，美國FDA已經授予Asciminib用於治療CML的NDA優先審查資格，中國國家藥品監督管理局審評中心（CDE）公示也顯示，Asciminib擬開發用於治療CML慢性期成人患者。
期待Asciminib在中國開展臨床試驗，為中國患者帶來治療新選擇。
參考文獻：
Rea D, Mauro MJ, Boquimpani C, et al. A Phase 3, Open-Label, Randomized Study of Asciminib, a STAMP Inhibitor, vs Bosutinib in CML After ≥2 Prior TKIs. Blood. 2021 Aug 18:blood.2020009984.
