8月底，基於里程碑式的III期臨床研究CheckMate -649，中國國家藥品監督管理局（NMPA）批准
歐狄沃（納武利尤單抗注射液）聯合含氟尿嘧啶和鉑類藥物化療用於一線治療晚期或轉移性胃癌、胃食管連線部癌或食管腺癌患者。
以PD-1抑制劑為基礎的免疫聯合療法，終於首度在中國獲批胃癌一線適應症！
在此次中國胃癌一線治療正式步入免疫時代的同時，我們也即將迎來2021年CSCO年會的召開。本次大會將於線上舉行，CheckMate -649研究的中國主要研究者，
北京大學腫瘤醫院副院長沈琳教授預計將在9月27日上午11：45-12：00，於大會的線上會議室3以口頭報告形式對這一經典研究的中國人群資料進行深度盤點和解讀，並分享一線免疫治療對於中國胃癌診療格局的意義和深遠影響，敬請關注！
“胃”冕一線，
CheckMate-649研究OS/PFS雙終點陽性！
晚期胃癌患者往往由於消瘦和營養不良，造成治療耐受性下降，因此一線治療是其取得更好療效的最佳機會。既往，化療是不可切除的晚期胃癌標準的一線治療，但胃癌的化療已逐步遇到瓶頸，患者的中位總生存期（OS）難以突破1年1。過去10年裡，晚期胃癌的治療研究進展十分緩慢，此前僅有曲妥珠單抗聯合化療在HER2陽性患者中取得了OS獲益，但HER2陽性胃癌在中國患者中的比例僅為12-13%2。
在這一背景下，CheckMate -649研究3是近十年來胃癌一線治療領域取得的首個重大突破，也是免疫療法在這一領域取得的首個成功——納武利尤單抗聯合化療較單純化療實現了總生存期（OS）與無進展生存期（PFS）的雙重獲益。
研究設計：規模最大，中國人群數量可觀
CheckMate -649是目前規模最大的上消化道腫瘤領域的前瞻性III期研究，共有29個國家和地區的175所研究中心參與，超過2000名患者入組，大樣本量人群囊括了東西方各種胃癌型別和分子分型，減少了胃癌高度異質性對研究結果的影響。考慮到中國是胃癌的高發國家，CheckMate -649研究納入了208名中國胃癌及胃食管連線部癌患者，隨機分配至納武利尤單抗聯合化療組或單純化療組，其數量佔比在所有國家中居首位。
全球人群結果：納武利尤單抗聯合化療生存獲益顯著，且不受PD-L1表達水平限制
2020年ESMO年會上，公佈了CheckMate -649研究中納武利尤單抗聯合化療組對比單純化療組的全球人群資料。
OS方面，無論患者PD-L1 CPS表達如何，納武利尤單抗聯合化療一線治療，都可以為晚期胃癌患者帶來兼具統計學意義和臨床意義的OS改善：
- 在PD-L1 CPS ≥ 5的患者、CPS ≥ 1的患者中、所有隨機人群中，免疫+化療組的中位OS依次為14.4、14.0、13.8個月（化療組分別為11.1、11.3、11.6個月），死亡風險分別下降29%、23%、20%。
PFS方面，在PD-L1 CPS ≥ 5的患者中，免疫聯合化療組中位PFS顯著延長，降低了32%的疾病進展或死亡風險（中位PFS：7.7 vs 6.0個月；HR 0.68）；在PD-L1 CPS ≥ 1和所有隨機人群中，免疫聯合化療對比單純化療同樣展現了PFS獲益的趨勢。
中國亞組：納武利尤單抗聯合化療患者疾病進展、死亡風險大幅下降，獲益趨勢更佳
2021年AACR年會上，CheckMate -649研究中預設的中國亞組資料進一步公佈，這也是首個和迄今唯一的來自胃癌一線免疫治療III期研究的中國亞組結果。本次分析共納入208例中國患者，與全球人群相比，中國患者接受納武利尤單抗聯合化療的獲益結果一致。
OS方面，全人群的中位OS數值均大幅延長，死亡風險降低幅度對比全球更大（圖1）：
- 在所有隨機人群中，兩組的中位OS分別為14.3 vs 10.3個月，死亡風險降低了39%，OS提升了4.0個月；
- 在PD-L1 CPS ≥ 1的患者中，兩組的中位OS分別為14.3 vs 9.9個月，死亡風險降低了38%，OS提升了4.4個月；
- 在PD-L1 CPS ≥ 5的患者中，兩組的中位OS分別為15.5 vs 9.6個月，死亡風險降低了46%，OS提升了近6個月。
PFS方面，同樣是所有人群都獲得了具有臨床意義的PFS改善，疾病進展或死亡風險降低43%（圖1）；尤其在PD-L1 CPS ≥ 5的患者中，納武利尤單抗聯合化療組的中位PFS是單純化療組的近2倍，降低了48%的疾病進展或死亡風險（中位PFS：8.5 vs 4.3個月; HR 0.52）。
圖1：所有隨機人群的OS、PFS（中國亞組）
緩解情況方面，中國患者接受免疫+化療的客觀緩解率（ORR，59% vs. 41%，其中CPS≥5人群為68% vs. 48%）和中位緩解持續時間（DoR，12.2個月 vs. 5.6個月）對比化療也觀察到了具有臨床意義的改善。
綜上，CheckMate -649研究結果顯示，不論是全球人群還是中國亞組、不論患者PD-L1表達水平如何，納武利尤單抗聯合化療均帶來了OS和PFS的雙重改善，以及具有臨床意義的多重獲益，且中國患者獲益趨勢更顯著。憑藉CheckMate -649的結果，中國CSCO和美國NCCN均已將納武利尤單抗聯合化療方案納入新版胃癌診療指南，一致推薦其用於不可手術的晚期或轉移性胃癌的一線治療。
上消化道一線“全覆蓋”，打造治療新標杆
以胃癌與食管癌為代表的上消化道腫瘤是中國高發的“特色”癌種，且創新治療的進展也遠較其他主要實體腫瘤緩慢。所幸，近年來以納武利尤單抗為基礎的療法在上消化道領域的進展迎來“井噴”，除了CheckMate -649外，近年來已陸續收穫了多項重量級III期研究成果，有望引領這一難治疾病領域整體步入免疫時代。
在同為中國人群高發癌症的食管癌領域，CheckMate -648研究4評估了以納武利尤單抗為基礎的聯合療法一線治療晚期食管鱗癌的療效和安全性。結果顯示，以納武利尤單抗為基礎的兩種聯合療法（納武利尤單抗+化療、納武利尤單抗+伊匹木單抗）一線治療晚期食管鱗癌，對比單純化療均可取得顯著OS獲益，且無論患者PD-L1表達水平（圖2）；這也是 “無化療”方案首次在食管癌一線治療III期研究中取得突破。基於CheckMate -649與CheckMate -648兩項研究的成功，納武利尤單抗成為了首個且目前唯一被證實一線治療各種組織學分型（鱗癌、腺癌）與腫瘤部位（胃、食管、胃食管連線部）的上消化道腫瘤，均可帶來顯著OS獲益的PD-1抑制劑。
圖2：CheckMate -648研究中所有隨機人群的OS（O+化療 vs 化療；O+Y vs 化療）
而在更早期消化道癌症的治療領域，如早期/可手術的消化道腫瘤圍手術期治療方面，III期研究 CheckMate -577在接受過新輔助放化療序貫手術後仍有病理學殘留的5 食管癌和胃食管連線部癌患者中評估了納武利尤單抗用於輔助治療的療效和安全性。結果顯示，與安慰劑組相比，納武利尤單抗輔助治療組的無病生存期(DFS)延長了一倍（圖3），降低31%的疾病復發或死亡風險（中位DFS：22.4 vs 11.0個月; HR 0.69）。該研究首次在這類患者中觀察到免疫療法用於輔助治療的價值。今年5月，納武利尤單抗已獲FDA批准，成為全球首個食管癌輔助免疫療法。
圖3：CheckMate -577研究中患者的DFS
綜上，以CheckMate -649/648/577為代表的III期研究成果實現了上消化道癌症患者臨床獲益的一次次跨越，也為未來的探索打開了全新的局面。在此次中國晚期胃癌一線治療正式跨入免疫時代之際，我們也期待今年CSCO年會上沈琳教授的解讀能為廣大中國臨床醫生帶來更多有益的指引和啟發，進一步推動中國上消化道癌症診療的全面發展。
參考文獻：
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