得益於醫學的不斷進步，腫瘤治療在過去幾十年裡取得了很多突破性的進展。靶向治療、免疫治療，給患者帶來的不僅是新的選擇，更是新的希望。

比如EGFR陽性突變的肺癌患者，可以根據驅動基因突變情況，針對性地進行靶向治療。目前共有三代靶向藥物可以選擇，這相當於擁有一批和腫瘤對抗的正規軍。靶向腫瘤的驅動基因突變，療效顯著，患者的生存期和生存質量都有明顯的改善。

然而，事物都有兩面性，無論多優秀的靶向藥物，始終過不了耐藥的難關。研究者們針對靶向藥物的耐藥問題不斷探索，然而目前仍然缺乏最佳解決方案。臨床常用的策略是在靶向藥物有效期間，進行間隔穿插化療，但是對於化療這個傳統且副作用較大的治療方式，很多患者心理比較排斥，所以我們一直想找一種“免於化療”且能解決靶向藥物耐藥的治療方案。

靶向藥物耐藥之後的治療方案

對於EGFR基因突變的肺癌患者，無論目前使用的是第幾代靶向藥物，當出現耐藥之後，就必須去選擇後續的治療方案，目前主要有下面幾種：

• 1.單獨化療：培美曲塞聯合鉑類進行化療，有時會考慮聯合抗血管生成靶向藥物貝伐單抗。
• 2.免疫治療，當靶向藥物耐藥，有條件進行免疫治療的患者，也可以從免疫治療中獲益。
• 3.抗血管生成靶向治療，比如安羅替尼、侖伐替尼等，對於排斥和拒絕化療的患者，如果沒有免疫治療的機會，或是經過免疫治療無效，也只能退而求其次，試試這些藥物了。
• 4.聯合治療，也就是將免疫治療、化療和抗血管生成靶向藥物組合起來，比如PD-L1抑制劑阿替利珠單抗、卡鉑、培美曲塞和貝伐單抗，這個組合治療對於EGFR靶向藥物耐藥的患者，達到了非常好的治療效果。但是藥物的組合使用也會帶來較大的副作用，這個治療措施對於患者的身體條件有要求，如果身體條件很差，往往用不了組合療法。

上面的治療措施中，包含了化療、靶向治療以及免疫治療。在很多患者心目中，如果不考慮經濟因素，免疫治療應該是靶向藥物耐藥後的首選。然而最近的一項研究表明，在靶向藥物耐藥後，單獨免疫治療也許並不能帶來更好的療效。

與單獨化療相比，PD-1單藥治療不改善生存期

這項研究入組的是EGFR突變陽性的肺癌患者，所有患者沒有攜帶EGFR基因的T790M突變，但是對第一代、第二代靶向藥物耐藥了。研究者將患者按照1：1的比例進行隨機分組，其中52名患者使用納武利尤單抗單藥治療，50名患者使用培美曲塞聯合卡鉑，主要研究終點是無進展生存期。

圖1. EGFR靶向耐藥後單獨PD-1抑制劑的療效不如化療

結果表明，卡鉑聯合培美曲塞的中位無進展生存期（PFS）是5.6個月，而單獨PD-1抑制劑治療的無進展生存期是1.7個月。化療組的一年病情無進展的機率是14%，而PD-1抑制劑單藥一年無進展的機率是9.6%。

在治療緩解率方面，卡鉑聯合培美曲塞的治療緩解率為36%，而納武利尤單抗的治療緩解率是9.6%。對於有比較高的腫瘤突變負荷(TMB)的患者而言，單獨使用PD-1抑制劑的無進展生存期也沒比化療更好，也就是很多時候患者花費不菲做很昂貴的基因檢測，在預測療效方面意義不大，很多時候腫瘤突變負荷的檢測不必做。

圖2.EGFR靶向藥物之後PD-1和化療的治療資料

化療，不要輕易放棄的治療方式

上文研究的結果顯而易見，在靶向藥物耐藥後，單獨使用免疫治療，療效比不上化療。一直以來，化療都以其極強的副作用讓很多患者聞之色變，從而產生排斥心理。但是這種傳統的治療方式卻在腫瘤治療領域存在了幾十年，並且還將繼續發揮作用。因為很多時候，化療是非常有效的，即使不能治癒，但也能顯著延長患者的生命。盲目排斥化療，可能會因此放棄一種有效的治療方式。

腫瘤治療對於人體而言，是一項龐大系統的工程，單靠化療，或是其他任何一種單一的治療方式和藥物就能達到很好的療效必竟是極少數。更多的時候，我們需要藉助每一種有效的方式來延長患者的生命，比如藉助化療的猛勁，將那些對靶向藥物耐藥的癌細胞快速清理掉，讓靶向藥物復敏，讓靶向藥物使用的時間能夠長些，再長些。也許就是這再長些的時間，患者就有機會等到更好的療法出現。

參考文獻：Hidetoshi Hayashi, et al., A Randomized Phase 2 Study Comparing Nivolumab with Carboplatin-Pemetrexed for EGFR-Mutated NSCLC with Resistance to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors, Clin Cancer Res. 2021 Dec 17