體檢查出低級別膠質瘤，沒什麼明顯的症狀，不影響工作生活。那麼，這些患者就會問，這個低級別膠質瘤到底該怎麼治？到底是給予積極的還是延遲的治療？需要做手術嗎？什麼是最佳手術時機？我們看看國際臨床研究情況是怎樣的？
瀰漫性低級別膠質瘤(LGG)是一種異質性的腦腫瘤，其病理的自然歷史特徵是沿著白質通路緩慢而持續的生長，從而導致固有的高復發和惡變傾向。偶發的無症狀性低級別膠質瘤代表了膠質瘤發展的臨床靜默期, 在這個時期，在MRI上可以看到膠質瘤，而病人仍然沒有症狀, 隨著體檢的普及醫學發展，無症狀性LGG越來越常見。
有趣的是，無症狀LGG的大小和生長模式可以解釋為什麼大腦白質與健康對照組沒有明顯的不同。此外，從神經心理學的角度來看，無症狀LGG患者的表現仍然在正常範圍內，一些神經心理學評分接近於臨界範圍，這表明腫瘤生長可能發生了病理變化。重要的是，無症狀LGG總是沿著白質通路持續生長，最終在中位間隔48個月內成為有症狀的腫瘤。總而言之，無症狀LGG的自然歷史特徵是沿著白質通路緩慢而持續地生長，並有向惡性轉化的內在趨勢。
儘管早期最大限度切除被廣泛認為是症狀性LGG(SLGGs)的一線治療方法，但無症狀LGG的臨床治療困境已成為人們越來越感興趣和爭論的話題。在過去的十年裡，管理無症狀LGG的方法已經開始轉變。傳統上，無症狀LGG的治療方法是“保守觀察”，手術要推遲到患者出現症狀或出現提示轉化為高級別膠質瘤(HGG)的MRI特徵。許多患者仍無症狀的情況下，透過早期干預推動了無症狀LGG的手術界限，這種策略被稱為早期手術。越來越多的研究表明，與sLGG相比，無症狀LGG具有更高的EOR和更長的生存期，這一早期手術方法得到了越來越多的研究的支援。
由於無症狀LGG的罕見和長期隨訪的困難，缺乏明確這些腫瘤最佳治療問題的前瞻性和回顧性研究。因此，INC旗下組織世界神經外科顧問團成員、美國神經外科學會主席Mitchel Berger教授聯合多位教授，基於從美國、法國、義大利三個國家，四個專門的神經腫瘤學中心收集臨床資料，以確定影響早期接受無症狀LGG手術的患者的預後和存活率的因素。
論文截圖
研究方法
作者分析了來自歐美4個腫瘤外科中心的267名接受手術治療的無症狀LGG成人患者的資料。時間段為1998年12月至2019年6月。當因和腫瘤無關的原因偶然發現膠質瘤時，所選病例被定義為無症狀LGG，如創傷、無相關佔位效應的頭痛、其他神經或神經外科檢查。進行單變數和多變數分析以確定總生存（OS）和腫瘤復發（TR）的預測因子。
不同中心採用三種不同的方法作為選擇手術的適應症：
1、2個系列的隨訪中，MRI檢查提示腫瘤體積發生變化(Montpellier, San Francisco)。
2、術前H-MRS檢測提示低度惡性膠質瘤伴有乙醯天冬氨酸(NAA)峰降低，膽鹼峰(Udine,Italy)輕度或中度升高。
3、影像學檢查高度提示LGG和患者要求手術治療(Calgary, San Francisco)。
作者收集的資料包括年齡、性別、神經症狀、神經影像學表現（EOR）、患者臨床術後結果和分子特徵。術前、術後出院時和術後6個月進行神經系統檢查。透過隨訪與運動、感覺、視覺和語言功能相關的新發缺陷來確定神經系統併發症發生率。腫瘤體積透過3D FLAIR 序列計算。
資料結果
無症狀LGG定義為在影像學檢查時發現的與症狀無關的膠質瘤。發現偶發病變的最常見原因是頭痛（33.33%），其他原因包括無關的神經功能缺損（25.84%）或頭部外傷（13.10%）。
分子分型在EOR分類中沒統計差異（p=0.19）。術前腫瘤體積與EOR之間存在負相關（rs=-0.44，p<0.001）。術前腫瘤體積越大，獲得的EOR越小。術前腫瘤體積與術後RTV之間存在正相關性（rs=0.54，p<0.001）。
整個研究人群的OS率為92.41%。估計的5年和10年OS率分別為98.09%和93.2%。
表3彙總了有關單變數分析的資料。
表3
術前腫瘤體積較小(p=0.001)(圖1B)和EOR較高(p=0.037)的患者預後較好(圖1C)。對高風險和低風險OS組進行分層的最佳EOR分界值為97%。EOR<97%的患者預後不良的風險較高(HR=4.09；CI=1.41~11.9；P=0.01)(圖1D)。此外，術後腫瘤體積較小的患者有改善OS的趨勢(p=0.083)。這可能是由於手術切除或完全切除的比例較高所致。因此，RTV對OS的影響被分析為二分變數：額上和完全切除的患者和RTV>=1cm3的患者(p=0.050，圖1E)。所有行上葉切除的無症狀LGG患者在最後一次隨訪中均存活。總體而言，分子類不影響研究人群的存活率。屬於IDHwt亞組的患者中沒有死亡病例。IDH-Mt 無症狀LGG與IDH-mut/1p19q密碼子無症狀LGG之間未觀察到生存益處(p=0.2，HR=2，CI 95%=0.74-5.43)(圖1F)。
有趣的是，所有屬於IDH-WT分子類的患者在最後一次隨訪時也都活著。第一次手術後選擇的治療型別(無，而不是放療或CT)對整個人群的OS沒有影響(p=0.129)。多變數COX分析僅將術前腫瘤體積確定為OS的獨立預測因子(p=0.006)(表3)。
圖1
表3
腫瘤復發
5年和10年的預估TR率分別為36.9%和57.7%。TR率為40.44%(108例)。其中70例(26.21%)復發時先再手術，32例(11.98%)復發時先化療，6例(2.2%)復發時先放療。未發現TR與分子分類型別(r=-0.037；p=0.558)或EOR(r=-0.166；p=0.348)相關。TR患者中70例(71.4%)再次手術。總體而言，255名患者中有16名在病史期間演變為HGG(6.27%)，有關TR治療的資料見表2。對腫瘤史上有無TR的無症狀LGG的人口學和影像學資料進行了比較。
無TR組和TR組術前腫瘤體積分別為22.58cm3和31.21cm3(p=0.006)。非TR患者的平均年齡為39.86歲，中位EOR為94.86%；TR患者的平均年齡為38.39歲，中位EOR為93.81%(p=0.284，p=0.910)。TR在術前腫瘤體積較大(p=0.023)和右側病變(p=0.003)的患者中明顯更常見。用Cox分析探討了診斷和手術間隔時間對TR發生風險的影響。考慮到在6個月內接受手術(真正的早期手術)和6個月後接受手術治療的患者之間的差異，我們的結果強調了較早手術的患者比較晚手術的患者發生TR的風險更低(p=0.035；HR=1.6 2，CI 95%=1.0 3-2.5 3)。在多變數Cox分析中，診斷到手術之間的時間被確認為TR的獨立預測因素(表4)。
表4
研究結論：早期手術正在成為改善無症狀患者生存預後的最佳臨床選擇
這項多中心研究將客觀腫瘤體積資料與手術結果相結合，證實了早期手術對無症狀LGG治療的臨床重要性。這是迄今為止最大樣本的無症狀LGG治療策略分析。結果表明對於無症狀LGG患者而言，早期手術是安全的，並且正在成為改善無症狀患者生存預後的最佳臨床選擇。
偶發性低級別膠質瘤患者須知
知識點一：低級別膠質瘤不是沒有症狀
很多病人發現LGG時，往往沒有什麼明顯症狀如運動、語言、感覺和視野損傷，認為疾病不重。然而經過認真檢查，發現30-50%的“無症狀病人”存在認知功能障礙，如記憶、情緒、決斷、判斷、工作記憶等方面的障礙，這是日常生活中容易被忽視的或是由於休息不好、工作勞累所致，其實不然，這也從另一方面說明低級別膠質瘤不能等待觀察，需要積極治療，緩解症狀加重。
知識點二：偶然發現的無症狀膠質瘤也應積極手術
瀰漫性低級別膠質瘤是一種異質性的腦腫瘤，其自然病史的特點是最初生長緩慢，並有明顯的復發和惡變傾向。關於無症狀LGG治療的資料很少，主要是由於這些腫瘤的罕見和長期隨訪的困難。早期和最大限度的安全切除是目前治療sLGG的一線治療方法。值得注意的是，與sLGG相比，無症狀LGG已被證明更易於完全切除，這與支援早期手術作為無症狀LGG治療首選方案的其他作者的結論一致。
隨著頭部影像學檢查的廣泛開展，越來越多的小病灶（可疑膠質瘤）被影像診斷。對於這些偶然發現的膠質瘤（incidental glioma），多數是早期的小灶的低級別腦膠質瘤，尚無臨床症狀，是否立即手術目前還沒有明確的定論。主流的觀點有三種：①密切觀察，如果病變有變化進展，立即手術（wait and see）；②美國加州大學舊金山分校 （UCSF）的專家認為，可以根據現有的影像資料，特別是多模態影像，判斷病變惡性程度或進展的可能性大小，來決定是否手術（a tailored screening）；③法國Hugues Duffau教授認為，對於偶然發現的 可能為膠質瘤的小病灶，應該採取預防性手術切除（preventive neurooncological surgery）。
可以肯定的是，在病灶小的時候早期手術，不僅可以擴大切除範圍，也有利於腦功能保護，改善臨床預後和生存期，還可以防止病灶長大後的腫瘤級別進展。
2021 V1版NCCN中關於低級別膠質瘤的治療指南
知識點三：無症狀低級別膠質瘤有生長、會惡化風險
有研究顯示低級別膠質瘤的中位生長速度為4mm/年（2.2-5.5mm/年），腫瘤增長速度加快，發生惡性進展的可能性大，當生長速度大於8mm/年時高度提示惡性進展。增長速度快或者增快的患者提示惡性進展，不建議再觀察。
國外的腦科學曾利用擴散生長模型模擬腦腫瘤生長，並得出如下影象，它演示了一個本來邊界清晰、影響範圍不算特別大的腦瘤經過一段時間的發展可能會演變成邊界不清、波及範圍更廣的全過程，這也說明了腫瘤不僅會生長，還極有可能升級惡化！
寫在最後：相對於有症狀的 LGG，偶然發現的無症狀LGG手術安全性更高，手術療效與預後更好。當得知得了膠質瘤，抓住腦腫瘤有效治療的最佳機會，爭取早期手術最大程度切除，不要因為“拖延症”把原本簡單的病情拖複雜。早篩、早診、早手術是應對腦膠質瘤、延長患者生命的重要手段！
