• 中國的移植器官供體短缺，中國的腎移植供需比例僅為1:55，免疫抑制劑的使用直接影響移植受者及移植物的長期存活。
• 美國移植協會，國際心肺移植協會，改善全球腎臟疾病組織（KDIGO）等，均建議在窄治療指數藥物切換時應謹慎並嚴格管理，不要輕易換藥。
• 免疫抑制劑麥考酚酯屬於窄治療指數藥物，劑量或血藥濃度的微小變化即可能導致治療失敗和/或嚴重不良反應，進而危及生命，臨床使用需要進行嚴格的血藥濃度監控。

從1954年第一例成功的腎移植手術至今，儘管技術發展很快，但是移植後移植物十年存活率一直60%左右徘徊，最主要的問題仍在免疫抑制劑上，免疫抑制劑藥物的使用直接影響移植的成敗。

2020年，上海醫藥行業協會發表在窄治療指數文獻彙編，將嗎替麥考酚酯等藥物列入窄治療指數藥物，並呼籲對嗎替麥考酚酯等窄治療指數免疫抑制劑的不同品牌替換要持謹慎態度[1]。專家也指出，對於窄治療指數藥物藥物，器官移植醫生使用時要特別小心。

如果一個患者服用一款藥物已經控制的非常穩定了，但是如果他聽說有一款便宜的藥，他問：“是不是要換藥”？醫生的回答是，“你已經十年穩定了，你不要換藥”。那是不是可以換廠家？醫生的回答依然是，“你已經穩定了，也不要換廠家了。如果換藥，不知道這裡面的風險。”

免疫抑制劑的使用直接影響移植受者及移植物的長期存活

現階段約55萬透析病人需要行腎移植手術，然而每年供體僅能滿足一萬個左右的病人。一個來之不易的器官在經全面檢查合格後才能用於移植。對於移植受者而言，移植器官可謂彌足珍貴，移植相當於“新生”。 幾乎所有的器官移植受者須終生服用免疫抑制劑。術後免疫抑制劑的療效和安全性及其合理使用關係到移植受者和移植物的長期存活，因此需要對免疫抑制劑進行科學合理的使用，容不得半點差錯。假若在移植後因免疫抑制劑的調整不當，造成移植物失功，對於病人及其家屬，乃至整個社會都是一個沉重的打擊，由此而帶來的巨大醫療支出負擔不容小覷。

對於腎移植受者，術後免疫抑制劑多為三聯基礎用藥，包括嗎替麥考酚酯、鈣調神經磷酸酶抑制劑以及糖皮質激素[2]。在美國，有92.4%的器官移植患者使用了包含嗎替麥考酚酯的免疫抑制方案。

最早的嗎替麥考酚酯於1997年獲批進入中國，用於治療接受同種異體腎臟移植患者中預防器官排斥反應，目前已經陪伴了超過16萬位肝腎器官移植術後患者。

移植抗排異基礎免疫抑制藥物嗎替麥考酚酯屬於窄治療指數藥物

美國醫療界以及歐洲移植協會均建議將嗎替麥考酚酸列入窄治療指數藥物目錄[3,4]，加拿大已將嗎替麥考酚酯收錄該目錄[5]。不僅如此，歐洲移植協會認為：嗎替麥考酚酯與環孢黴素，他克莫司，西羅莫司和依維莫司一樣屬於窄治療指數藥物。按世界衛生組織的ATC編碼進行分類，分成31類，免疫抑制劑有6個，其中就包括嗎替麥考酚酯。中國學者在2018年發表的學術文章裡嗎替麥考酚酯也被列為NTIDs[6]。2020年上海醫藥行業協會將嗎替麥考酚酯等藥物列入窄治療指數藥物[1]。

國內外權威指南及共識均認為要對嗎替麥考酚酯進行治療藥物濃度監測：2008年羅馬共識[7]針對嗎替麥考酚酯藥物個體間差異大的問題，呼籲大家在使用這個藥物時，要對一些特殊患者做好血藥濃度監測。此外，KDIGO指南[8]及中國腎移植免疫抑制治療指南均推薦移植患者行嗎替麥考酚酯血漿濃度監測[9]。

嗎替麥考酚酯濃度與療效和安全性密切相關：羅馬共識推薦的嗎替麥考酚酯治療窗為30-60mg·h/L[7]，超過治療窗時，嗎替麥考酚酯血漿濃度每增加1mg/L，貧血、白細胞減少、嗎替麥考酚酸相關腹瀉、病毒感染、急性排斥反應等不良反應的風險都有所增加。因此，嗎替麥考酚酯的臨床使用需要進行嚴格的血藥濃度控制。

國際協會的相關指南建議：免疫抑制劑不同品牌之間應謹慎替換

藥物替換看起來可以節省費用，但由於替換可能帶來不良預後及額外濃度監測費用增加。免疫抑制劑暴露的個體間差異可導致嚴重的後果，包括急排發生率增高和移植物丟失，免疫抑制之間的替換可能會更加擴大這種因果關係。患者的醫療依從性與藥物品牌及患者的信任有關，而依從性差可能會導致免疫抑制不足而增加排斥反應發生的風險。

器官移植受者同時服用包含免疫抑制劑在內的多種藥物，免疫抑制方案在術後經過個體治療和監測，已經確定可以使受者病情穩定的用藥和劑量，在這種情況下，如果進行藥物互相切換這種穩定將被打破。因此不能輕易更換不同商品名藥物，否則可能會增加治療風險和監測費用。

為此，美國移植協會[10]，國際心肺移植協會[11]，KDIGO[12]等，均表示在免疫抑制藥物切換時應謹慎並嚴格管理，不要輕易換藥。

嗎替麥考酚酯品牌轉換不能顧此失彼，真實案例顯示轉換後患者疾病狀態不能維持穩定

2018年一項日本研究顯示，將正在使用原研嗎替麥考酚酯的5例移植患者藥物轉換為仿製嗎替麥考酚酯後，4例發生血藥濃度水平不穩定的情況，且其中1例轉換後較低的血藥濃度可能導致了排斥反應[6]。因此，對醫嗎替麥考酚酯的品牌轉換一定要慎之又慎。

嗎替麥考酚酯是窄治療指數藥物，且是特殊患者群的特殊用藥，兩者決定了引起其更換不當可能導致比較嚴重的臨床後果。因此，對嗎替麥考酚酯要有非常好的的監控手段，且對於使用嗎替麥考酚酯的患者，不要輕易替換品牌，以減少移植失敗風險。

參考文獻：

[1]《窄治療窗藥物文獻彙編》 上海醫藥2020年第41卷增刊-2期

[2]器官移植免疫抑制劑臨床應用技術規範(2019版). 器官移植, 2019, 010(003):213-226.

[3] Pharmacometric Approach To Define Narrow Therapeutic Index (NTI) Drugs & Evaluate Bioequivalence (BE) Criteria for NTI Drugs（https://www.fda.gov/media/108490/download）

[4] Teun van Gelder et al. Transpl Int. 2011 Dec;24(12):1135-41.

[5] https://go.drugbank.com/categories/DBCAT003972

[6] Li X X , et al. FroNTIDsers in Pharmacology, 2018, 9.

[7] Y. Le Meur et al. Transplantation Reviews 25 (2011) 58–64.

[8]KDIGO Transplant Work Group. American Journal of Transplantation 2009; 9 (Suppl 3):S1–S157.

[9]石炳毅等,器官移植, 2016, 7(5):327-331.

[10]Rita R. Allowaya, et al. American Journal of Transplantation. 2003; 3: 1211–1215.

[11]Patricia A. The Journal of Heart and Lung Transplantation. 2009 Jul: 655-660.

[12]Bertram L. Kasiske, et al. Kidney International (2010) 77, 299–311.