新冠病毒的變異對藥物作用的影響
很可能會同疫苗一樣，很難有一個
治療方案能夠做到完全覆蓋
新冠疫情正在福建捲土重來，這再次給我們敲響了警鐘。
而就在幾天前，關於新冠特效藥的訊息接二連三，給應對疫情帶來了新的希望。
日前，國藥集團“中國生物”高調官宣，血液製品板塊企業天壇生物研製的靜注COVID-19人免疫球蛋白（pH4）已獲國家藥品監督管理局批准，開展臨床試驗。
這是全球首款採用新冠滅活疫苗免疫後血漿製備的新冠肺炎特異性治療藥物，即原材料是接種過新冠滅活疫苗的健康者血漿。動物試驗結果顯示，其可以緩解新冠病毒感染導致的症狀和損傷。
這則訊息給市場帶來很大的鼓舞，一些媒體更是報道稱“中國新冠特效藥全球首發”。
不過值得注意的是，所謂全球首發，實際上是指該藥在2021年中國國際服務貿易交易會上的亮相。事實上，一款剛剛進入臨床試驗的藥，離上市還有不小的距離。
同期，大洋彼岸醫藥巨頭輝瑞的新冠治療藥物也傳出了好訊息。據其官方公告，其研發的新冠口服藥（PF-07321332）已經進入臨床後期階段。一期臨床資料顯示，該藥抑制新冠病毒複製的水平在預期的五倍以上，且可能對所有目前已知的變異株有效。
新冠病毒一週變異一次，接種疫苗後發生感染的突破病例在全球各地頻發，再加上關於新冠肺炎種種後遺症——睡眠障礙、脫髮、味覺和嗅覺失調等——的研究，都讓人們對新冠特效藥的問世寄予厚望。
畢竟，若確診者能完美治癒，則感染也將變得不再可怕。
事實上，自疫情暴發以來，全球生物醫藥企業及科學家們便從未停止尋找新冠特效藥。根據BBC報道，處於研發、試驗中的新冠藥物已有百餘種。但相比於各種技術路線的疫苗相繼在世界的各個角落落地，特效藥的研發一直在好訊息和壞訊息之間反覆橫跳。
那麼如今，新冠特效藥離我們更近了嗎？
全球研發競速賽
關於新冠肺炎的治療，最早給人希望的是使用康復者血漿內的中和抗體。
彼時武漢疫情迅速蔓延，不少確診者發展至危重症狀，醫生在臨床上開始使用康復者血漿對危重患者進行治療。首批嘗試該療法的患者主要炎症指標在12~24小時後明顯下降，血氧飽和度上升，生命體徵和臨床症狀亦明顯好轉。
該療法的原理不難理解。新冠肺炎確診患者康復後，體內會產生針對新冠病毒的特異性抗體，這也就能幫患者殺死病毒。
但康復者血漿並不是新冠特效藥，因其並不具備被廣泛使用的潛質。
一方面，輸入他者的血漿，即便經過處理，對輸入者來說依然是異物。中國藥科大學教授張娟曾指出，“免疫系統對待外援物質很有可能會產生應激反應”，因而不到不得已的情況下可能並不適合使用；另一方面，康復者血漿的獲得無論在當時還是現在，都非易事。
“國藥本次進入臨床的pH4之所以引起廣泛關注，重點是其解決了前述血漿來源問題”，一位三甲醫院副主任醫師告訴中國新聞週刊，“如果這款藥成功了，估計新冠疫情的影響基本可以翻篇了”。
據“中國生物”一位負責人介紹，該藥使用滅活疫苗免疫後健康人的血漿作為新的原材料，因為這些血漿同樣含有高效價的新冠病毒中和抗體，作用機理同康復者恢復期血漿治療一致，但純度更高。
輝瑞的新冠口服藥PF-07321332作用機理則完全不同。輝瑞官方介紹顯示，該藥是一種蛋白酶抑制劑，讓病毒在細胞中失去複製的原料，從而阻止新冠病毒複製。
據輝瑞首席科學官Mikael Dolsten介紹，該藥的一期臨床資料顯示，其抑制新冠病毒複製的水平在預期的五倍以上，且可能對所有目前已知的變異株有效。
同時，與其他抗體類治療方法需要在院內注射相比，該藥可作為藥丸或膠囊口服服用，一旦透過臨床試驗驗證其安全有效，可以在醫院外由患者自行服用，密接者甚至可將其作為一種預防措施。
輝瑞在財報電話會中表示，預計將於今年第四季度向美國食品藥品監督管理局（FDA）提交緊急授權使用申請。
在全球新冠特效藥研發競速賽中，除了上述兩款藥物，還有上百個研發管線亦在推進。
這些研發管線中，有完全針對性開發的新藥，譬如上述輝瑞的口服新冠藥；有老藥新用，譬如此前相繼大火過的瑞德西韋、羥氯喹；亦有“雞尾酒療法”，即探尋多種抗病毒藥物聯用的途徑，譬如特朗普使用過的美國再生元公司的REGEN-COV，以及國內由清華大學、深圳市第三人民醫院和騰盛博藥合作研發的BRII-196/BRII-198聯合療法，後者現已在美國等國家和地區開展大規模三期臨床試驗。
其中，除瑞德西韋外，其餘獲得美國FDA緊急使用權的三款藥物——再生元的REGEN-COV、禮來/君實生物巴尼韋單抗（bamlanivimab）和埃特司韋單抗（etesevimab）聯用的“雞尾酒療法”，以及葛蘭素史克和維爾生物科技公司合作研發的單抗藥物sotrovimab——均是抗體類藥物。
而如今，製藥巨頭似乎更青睞口服小分子藥物的研發，輝瑞、默沙東、羅氏等均在此有所佈局。據清華大學藥學院院長丁勝介紹，小分子口服藥更利於大規模推廣，其在用藥方式、成本、運輸等方面均優於抗體藥。
同時，與抗體藥物以特異性免疫為基底不同，小分子藥可以針對病毒的侵入、複製、釋放等環節，作用機理更為豐富。
“很可能根本沒有特效藥”
隨著新冠病毒不斷幻化出新面目，疫苗的保護作用不斷被突破，新冠特效藥成了理所當然被期待的下一道防線。
另一邊，藥企們也希望在這場競速賽中率先出線。
畢竟，新冠藥物一經獲批，在解決眼下問題的同時，對研發公司也意味著高額收益。譬如最早於去年10月獲美國FDA批准用於治療住院新冠患者的瑞德西韋，2020年當年便為母公司吉利德貢獻了 28.11億美元的營收，佔其整體營收比超過10%。
希望固然在前方，但狂奔未必一定能帶來回報。藥物研發自帶的高風險體質，並不會因新冠病毒肆虐就得以解決。
此前，抗艾滋病病毒藥物克力芝、抗瘧疾藥羥氯喹等探索治療新冠新用途的老藥，均因臨床效果不顯著以及副作用較大的因素宣告失敗。
今年6月，美國FDA宣佈暫停禮來/君實“雞尾酒療法”的供應分發，建議使用其他療法替代，原因正是其對新變異株並沒有表現出效果。
一些製藥巨頭的特效藥研製之路，更是終結在了臨床後期。譬如武田製藥的血漿衍生療法，便在三期臨床宣告失敗。
而這些失敗意味著，鉅額的研發投入打了水漂。
也正因如此，賓夕法尼亞大學副教授張洪濤曾提醒：“沒有完成三期臨床試驗，不敢說‘成功研製應對新冠病毒新藥’。”
德國病毒學家陸蒙吉在接受中國新聞週刊採訪時更是直接表示：“短時間內找不到好的藥，也開發不出來。”
以國藥和輝瑞最新公佈的兩款藥物為例，“一款剛剛進入臨床，另一款處在臨床後期階段，到底能否上市、何時能上市，還不能下定論”，一位醫藥行業分析師告訴中國新聞週刊。
對血漿療法的質疑，也依然被烙在pH4的身上。一位三甲醫院感染科醫生便向中國新聞週刊提出了對pH4的質疑。在他看來，隨著新冠病毒不斷變異，該藥並不具備針對性治療的能力，依然是對重症患者更為適用。
“另一個問題是，這種療法的成本仍然較高”，該感染科醫生表示。
“新冠很可能根本沒有特效藥”，另一位感染科醫生更為悲觀。在他看來，新冠病毒的變異對藥物作用的影響，很可能會同疫苗一樣，很難有一個治療方案能夠做到完全覆蓋。
欄目主編：張武 文字編輯：宋彥霖 題圖來源：上觀圖編 圖片編輯：項建英
來源：作者：中國新聞週刊
