北京大學醫學部 莊輝
一
修訂《美國慢性乙型肝炎病毒感染管理治療流程》的原因
《美國慢性乙型肝炎病毒感染管理治療流程》（以下簡稱《流程》）最早於2004年由北美洲肝病專家制定，曾於2006年、2008年和2015年進行了3次修訂，2021年6名美國和1名加拿大肝病專家對2015年版《流程》進行了修訂。修訂該《流程》的主要原因是：① 美國大量符合美國肝病學會（AASLD）慢性乙型肝炎（乙肝）指導治療標準的患者未治療：僅18%診斷，其中僅20%治療；② 富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）上市，其有效性與替諾福韋酯（TDF）相似，但安全性優於TDF，可作為慢性乙肝患者長期治療的一種選擇；③ 臨床上定量HBsAg測定更加普遍，用以監測治療應答；④ 對乙肝病毒（HBV）感染自然史有新的認識，新的證據挑戰免疫耐受期無疾病進展的老觀念；⑤ 美國慢性乙肝患者平均年齡增大，2015年美國慢性乙肝患者≥55歲佔42%，這些患者合併症增多，包括代謝性肝病、慢性腎病、骨質疏鬆等，隨年齡增大，用藥種類增多，從而影響CHB管理；⑥ 世界衛生組織（WHO）要求簡化慢性乙肝管理流程。
二
抗病毒治療的候選患者
專家們的一致意見是：所有HBV DNA≥2000 IU/mL、ALT升高（男性＞35 U/L，女性＞25 U/L）HBeAg陽性和陰性慢性乙肝患者均應接受治療。如果HBV DNA≥2000 IU/mL、ALT升高但肝臟無纖維化患者不接受治療，則應每3~6個月監測其HBV DNA和ALT水平。
關於免疫耐受期患者應否接受治療，該《流程》接受歐洲肝病學會（EASL）觀點，基於HBV和肝病指標評價，將慢性HBV感染自然史分為HBeAg陽性慢性感染（原稱免疫耐受期）、HBeAg陽性乙型肝炎（原稱HBeAg陽性免疫活動期）、HBeAg陰性慢性感染（原稱非活動攜帶期）和HBeAg陰性慢性乙型肝炎（原稱HBeAg陰性免疫活動期）。該4期的特徵見圖1。
圖1. 基於HBV和肝病指標的慢性HBV感染患者自然史和評估 （源自引用文獻）
基於最近報道，免疫耐受期患者與免疫活動期患者一樣有HBV DNA整合至宿主染色體和克隆肝細胞擴增，且這些患者的HBV高水平復制對疾病進展至肝硬化和（或）肝細胞癌（HCC）起重要作用。一些專家認為，HBV DNA≥2000 IU/mL、ALT持續正常的所有成年免疫耐受期患者（包括＜30歲）是治療的候選患者。另一些專家不同意此意見，認為這些患者可能需治療幾十年，有發生耐藥及啟動治療後停藥肝炎發作的風險。但所有專家均同意：對免疫耐受期患者是否啟動治療，應視個體情況而定，如年齡、生活方式、是否願意啟動治療、疾病進展風險、HCC家族史、C基因、BCP突變等。
三
慢性乙肝治療
1、對慢性乙肝治療的推薦意見（見表1）。
表1. 對慢性乙肝治療的推薦意見
（源自引用文獻）
2、接受TDF治療的患者是否換用TAF
大多數專家意見認為TAF優於TDF，TAF發生腎和骨副反應的風險較TDF低；治療48周時可能有更高的ALT復常率。關於正接受TDF治療的慢性乙肝患者是否改用TAF，一些專家建議將TDF改用TAF，因TAF腎和骨毒性低且ALT復常率高；另外一些專家建議繼續用TDF治療，因用TDF治療慢性乙肝患者10年證明安全有效，骨密度下降多發生在治療後頭1~2年。專家組一致的意見是：對腎功能臨界值（eGFR<90 mL/min/1.73 m2）、骨質疏鬆、高血壓、糖尿病風險高和年齡＞50歲患者將TDF改用TAF。
3、聯合治療
該《流程》指出，恩替卡韋（ETV）、TDF、TAF抗病毒力強、耐藥發生率低，因此，建議對幾乎所有慢性乙肝患者進行ETV、TDF、TAF、或聚乙二醇干擾素α-2a（PegIFNα-2a）單藥治療。但有一些證據表明，與TDF或PegIFNα-2a單藥治療比較，TDF與PegIFNα-2a聯合治療有可能提高HBsAg消失率。但2017年EASL和2018年AASLD慢性乙肝指南或指導均不推薦PegIFNα-2a與核苷（酸）類似物（NAs）聯合治療。
4、治療期限
該《流程》指出，雖然PegIFNα-2a治療48周患者的HBeAg血清學轉換率高於治療24周，但PegIFNα-2a治療的最優期限尚不清楚。小樣本研究證明，延長PegIFNα-2a治療至96周，可提高HBeAg和HBsAg持續的血清學轉換率。對HBeAg陰性、HBV D基因型患者延長PegIFNα-2a治療至96周，可提高HBV抑制率和ALT復常率。對個體患者延長基於干擾素治療是否有利，應平衡患者的耐受性問題。HBeAg陽性患者接受干擾素治療12周時，HBsAg無下降或>20 000 IU/mL，應停止治療。同樣，HBeAg陰性患者接受干擾素治療12周時，HBsAg無下降或HBV DNA下降<2 log IU/mL，也應停止治療。
關於NAs，專家組建議對開始治療時為失代償期肝硬化的所有患者，以及大多數開始治療時有明顯肝纖維化（F3）和代償期肝硬化（F4）患者，應進行長期治療。開始治療時為代償期肝病患者，如HBsAg消失6~12個月或HBsAg血清學轉換，可以停藥。但患者即使已無肝硬化，也必須終生進行HCC監測。
證明為輕度肝纖維化（＜F3）的HBeAg陽性患者，即使獲得HBeAg血清學轉換和病毒學抑制後也應長期治療，因停藥後有病毒學復發和ALT發作的風險，除非治療僅僅是為了預防母嬰傳播。雖然不建議停藥，但患者希望停藥，則在停藥前，應對患者進行肝活檢或肝彈性檢查，確保只有輕微肝纖維化（F0~F1）方可停藥。對停藥患者，應監測HBV DNA和ALT水平，復發患者可再治療。
對未達到HBsAg血清學轉換的HBeAg陰性患者，專家組不建議停藥。但如果患者希望停藥，如經肝活檢或無創診斷為輕微肝纖維化（F0~F1）和輕微炎症患者，醫生可與其對話，說明停藥5年後的利弊。接受NAs治療的HBeAg陰性患者停藥後，幾乎均發生病毒學復發，至少出現低病毒水平。因此，應對停藥的患者監測HBV DNA和ALT水平，復發患者可用同一種藥物再治療。
5、監測腎毒性
由於一些NAs（ADV、TDF）與腎功能下降有關，因此，該《流程》推薦：在應用NAs治療前，應評價血清肌酐水平和肌酐清除率；對高危患者，在治療前或在治療過程中根據腎功能評價結果，調整藥物劑量；有進展性腎損傷的慢性乙肝患者應調整NAs劑量，但TAF除外。如eGFR＜15 mL/min，TAF也不能用；發生腎臟不良事件的危險因素是：失代償期肝硬化、治療前肌酐清除＜60 mL/min、高血壓未控制、蛋白尿、糖尿病未控制、活動性腎小球腎炎、同時用腎毒性藥物等。＞40歲生理性腎功能每10年下降約8 mL/min/1.73 m2 ，2015年美國42%慢性乙肝患者的年齡已達55歲；日本2016年60%慢性乙肝患者的年齡在65歲或更大，因此，應關注老年患者。對有腎毒性風險和服用TDF患者，在治療第一年應每3個月監測eGFR和血磷，如腎功能無改變，可每6個月監測1次。
6、骨密度檢查
由於慢性肝病包括慢性乙肝患者發生骨質疏鬆風險高、男性慢性乙肝患者的病理性骨折與治療有關，有2項48周TDF與TAF關鍵性臨床研究表明，48周時TDF組和TAF組髖骨和脊髓骨密度下降分別為33%~39%和10%~22%，因此，一些專家建議，在啟動NAs治療前應進行骨密度掃描，特別是有骨質疏鬆風險的患者；另一些專家建議口服營養補充劑。
7、治療過程中監測
（1）原發性治療失敗
對原發性治療失敗，AASLD2018年慢性乙肝指導的定義是：治療6月HBV DNA下降<2 log10 IU/mL；EASL2017年慢性乙肝指南的定義是：治療3月HBV DNA下降<1 log10 IU/mL。該《流程》指出：ETV、TDF和TAF治療慢性乙肝患者發生原發無應答少見，對治療12~24周無應答患者應評價其依從性，對依從性好的患者於治療24周時應檢測耐藥，以確定針對耐藥變異株最佳救治策略。
（2）部分病毒學應答或應答不佳
部分病毒學應答的定義是：治療至24周HBV DNA≥2000 IU/mL或治療至48周HBV DNA仍可測到。該《流程》指出，對部分應答或應答欠佳的患者，應評價其依從性。而用ETV、TDF或TAF治療慢性乙肝48周時還可檢測到HBV DNA的患者的最佳管理策略尚不清楚。對於血清HBV DNA呈下降的患者可繼續用ETV或TDF，病毒學應答率可隨治療時間延長而升高，發生耐藥的風險很低。用ETV治療1年後HBV DNA＜1000 IU/mL患者，繼續用ETV治療至少2年，常可獲得病毒學抑制。另一治療策略是：對ETV治療1年為部分應答的患者換用TDF或TAF，或與TDF或TAF聯合應用。有研究報道，用每天0.5 mg ETV治療為部分應答的慢性乙肝患者，增加ETV劑量至1 mg不能達到完全病毒學抑制。
（3）病毒學耐藥監測
病毒學耐藥在臨床上為病毒學突破，其定義是：患者有病毒學應答且依從性好，但血清HBV DNA檢測2次，間隔1個月，較原應答的HBV DNA下限上升1 log10 IU/mL。該《流程》指出，ETV治療5年耐藥發生率為1.2%，TDF和TAF未報告耐藥。臨床上大量耐藥是依從性差所致，真正耐藥發生率低（見表2）。
表2. 慢性乙肝一線治療藥物主要研究結果
（源自引用文獻）
結 論
專家組預計，雖然有多種藥物正在臨床研發中，但在未來幾年，現已獲批的藥物仍將是治療HBV感染的唯一選擇。同時專家組認為，重要的目標是：努力識別HBV感染患者和繼續重新評估每例患者是否需要抗病毒治療。
參考文獻
Martin P, Nguyen MH, Dieterich DT, et al. Treatment Algorithm for Managing Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States: 2021 Update. Clin Gastroenterol Hepatol, 2021 Jul 27: S1542-3565(21)00818-1.
