多發性骨髓瘤（MM）是一種具有高度異質性的克隆漿細胞異常增殖的惡性腫瘤。近年來，隨著新藥時代的到來和醫療技術水平的提升，提高了MM患者治療積極性的同時也有效地延長了MM患者的生存，但是目前大多數MM患者仍面臨著原發耐藥和疾病復發的困境，經多線治療後復發患者缺乏有效治療方式且預後不良，迫切需要全新機制的藥物以改善此類患者的治療有效率和生存預後。
塞利尼索（selinexor，ATG-010）作為全球首個獲得批准的口服型選擇性核輸出蛋白抑制劑（SINE），針對全新的腫瘤治療機制，以緩慢可逆的方式阻抑核輸出蛋白1（XPO1），誘導腫瘤細胞凋亡，在臨床試驗中表現出良好的抗MM活性。基於塞利尼索獨特的作用機制及豐富的臨床試驗資料，已被中國國家藥品監督管理局（NMPA）批准，與地塞米松聯用，治療既往接受過治療且對至少一種蛋白酶體抑制劑，一種免疫調節劑以及一種抗CD38單抗難治的復發/難治性MM。值此之際，醫脈通特邀北京積水潭醫院血液科陸敏秋醫生分享塞利尼索治療MM的病例體會，鮑立教授對該病例進行點評！
MM一例
患者，男，48歲，既往病史無特殊，2014年11月，患者因“活動後腰痛及彎腰受限1月”於外院就診，當時完善相關檢查，影像學顯示椎體的多發溶骨性破壞，初診的診斷結果為MM。
患者初診時基線特徵：
- 血IgG 46.3g/L、κ輕鏈：5170mg/dl、骨髓示克隆性漿細胞29%，骨髓活檢示漿細胞瘤。
- FISH提示1q21擴增陽性細胞佔45%，IgH（14q32）重排陽性細胞佔12.5%。
- G顯帶為複雜核型。
臨床診斷：MM IgG-κ型，DS分期為IIIA期，ISS分期為II期
一線治療
- 2014年11月至2015年10月
硼替佐米聯合阿黴素和地塞米松（PAD）方案，共7程
4程後療效評估達完全緩解（CR）
二線治療
- 2016年3月至2016年7月
來那度胺聯合環磷醯胺和地塞米松（RCD）方案，共3程；來那度胺聯合環磷醯胺、地塞米松和脂質體阿黴素（RCAD）方案，共3程
療效評估達非常好的部分緩解（VGPR）
- 2016年11月7日
第一次自體造血幹細胞移植（ASCT）
療效評估達VGPR，微小殘留病（MRD）陰性
移植後以RACD方案鞏固4程，鞏固後達CR，後續以來那度胺進行維持治療
三線治療
- 2018年10月至2019年8月
硼替佐米聯合順鉑、多柔比星脂質體、環磷醯胺、依託泊苷和地塞米松（BDPACE）方案，共2程；BREPOCH方案，共2程，伊沙佐米聯合伊布替尼和地塞米松（IZd）方案，共3程
疾病進展（PD），腰背疼加重
- 2019年6月3日
卡非佐米+來那度胺+地塞米松（KRD）方案，共2程
療效評估達VGPR
四線治療
- 2019年9月至2020年5月
KRD方案第3療程後疾病進展，行第2次ASCT
療效評估達VGPR，1個月後開始以達雷妥尤單抗（Dara）聯合地塞米松維持治療共5個月
五線治療
- 2020年6月至2020年8月
吉西他濱和奧沙利鉑（GEMOX）方案聯合抗PD1單克隆抗體（替雷利珠單抗）治療2月
療效評估為PD
- 2020年8月7日
DARA聯合吉西他濱、奧沙利鉑、脂質體阿黴素和順鉑方案
行T6腫物放療，放療後T6腫物縮小
既往方案療效總結
患者多線復發，多線化療，兩次移植，每次達到療效後維持時間越來越短
六線治療
- 2020年10月至2021年4月 塞利尼索聯合泊馬度胺和地塞米松（XPd）方案，共6程
2個療程後，評估療效達微小緩解（MR），C2的腫物縮小50%，血象恢復，血小板正常。
- 2021年1月22日因患者出現左肱骨遠端病理性骨折伴腫物，在XPd方案的基礎上加用達雷妥尤單抗聯合化療，因聯合化療後患者骨髓抑制嚴重，停用達雷妥尤單抗，繼續XPd治療，患者左肱骨遠端腫物縮小，畸形癒合。
左：XPd治療前第2頸椎出現的腫物；
右：XPd治療後頸椎病變縮小
塞利尼索用藥劑量及療效評估
總結
該患者為既往接受過5線治療，且後線難治的MM患者，塞利尼索聯合泊馬度胺和地塞米松獲得療效，緩解維持6個月，是多線復發MM的有效治療藥物。
陸敏秋醫生診療體會
- 塞利尼索作為一種口服選擇性核輸出蛋白抑制劑，以緩慢可逆的方式特異性地阻抑XPO1，透過至少三條不同的通路介導發揮其獨特的抗腫瘤活性。首先，塞利尼索在不阻礙核內轉運的同時，能夠阻斷關鍵腫瘤抑制蛋白（TSP）的核外輸出，致使TSP在細胞核中蓄積並活化，發揮腫瘤抑制功能；同時抑制致癌蛋白mRNA出核，減少癌基因蛋白mRNA在細胞質核糖體中翻譯合成癌蛋白，降低胞漿內致癌蛋白水平；並且，塞利尼索可啟用GR通路，恢復激素敏感性。塞利尼索聯合小劑量地塞米松方案已被FDA批准用於治療既往接受過至少4線治療且其所患疾病對至少2種蛋白酶體抑制劑、至少2種免疫調節劑和抗CD38單克隆抗體耐藥的復發或難治性成人MM患者，為復發難治的MM患者帶來更多治療選擇。
- 塞利尼索聯合泊馬度胺對MM的治療具有協同作用，XPd方案治療多線復發後MM患者獲得良好療效且不良反應可耐受。該患者已進行六線治療，仍能獲得療效且穩定半年。
鮑立教授點評
- MM是一種漿細胞惡性增殖性疾病，隨著新藥時代的來臨，免疫調節劑、蛋白酶體抑制劑及CAR-T療法的相繼出現，自體造血幹細胞移植在臨床上的廣泛應用，都為MM患者帶來了更多的治療選擇，改善了患者生存。但是大多數患者的常規化療方案僅能獲得疾病短暫的緩解，多線治療後復發的患者仍面臨著耐藥，沒有有效藥可選擇的困境。因此，對於MM的治療，亟需全新作用機制的藥物以提高患者療效。塞利尼索是全球首個針對腫瘤治療全新機制的口服選擇性核輸出抑制劑，其抗腫瘤活性至少透過三條不同的通路介導，透過靶向XPO1阻止抑癌蛋白的核輸出，從而抑制癌細胞分裂、誘導癌細胞凋亡、致使癌細胞停止分裂並最終死亡，同時不影響正常細胞的存活。基於獨特的作用機制，塞利尼索與多種藥物的聯合也展現出顯著的協同作用，加速腫瘤細胞的凋亡，其治療方案目前已被國內外權威指南例如NCCN多發性骨髓瘤指南、CSCO惡性血液病診療指南、IMWG指南等優先推薦用於治療復發難治性MM患者。
- 本病例患者既往接受5線治療，2次移植，治療緩解深度隨著時間的推移而顯著降低，緩解時間也在多線治療多線復發後顯著縮短。在考慮到患者多藥耐藥後，給予XPd方案化療，1個療程後患者頸部疼痛消失，2-3個療程後，患者療效評估達MR，C2腫物縮小50%，緩解時間長達6個月，療效顯著且安全性可控。使用含塞利尼索的方案治療是全新靶向藥物聯合化療的一次創新臨床實踐，為多線治療，多線復發的MM患者帶來了有效安全的新選擇。
鮑立 教授
- 北京積水潭醫院血液科 主任、主任醫師、副教授
- 中國醫藥教育協會轉化醫學專業委員會 主任委員
- 北京圍手術期醫學研究會血液專業委員會 主任委員
- 中國女醫師協會臨床腫瘤學專業委員會 常務委員
- 中國老年腫瘤學會淋巴血液專業委員會 委員
- 北京市科委醫療衛生領域專家庫 成員
陸敏秋 教授
- 北京積水潭醫院血液科 副主任醫師、醫學博士
- 中國醫藥教育協會轉化醫學專委會 委員
- 北京圍手術期醫學研究會血液專業委員會 常委
- 中國醫藥教育血液專委會青委會 常委
- 中國女醫師協會血液腫瘤分會 青年委員
- 北京中西醫結合學會第二屆血液學專業委員會 委員
- 中國民族醫藥協會 理事
