撰文 | 亙升
責編 | 翊竑
人體免疫系統具有複雜的調控網路以控制機體的免疫反應強度和維持免疫平衡。免疫系統啟用後，除了人們熟知的PD-L1、CTLA4、IDO等免疫抑制性分子和Tregs、MDSC、TAM等免疫抑制性免疫細胞開始負反饋調節，近年來還發現有一類具有免疫調節作用的特異性效應T細胞發揮了抑制免疫抑制性細胞的作用，比如PD-L1特異性T細胞【1】、IDO特異性T細胞【2】。後續的研究發現透過疫苗技術可以啟用這類特異性效應T細胞，從而可以部分釋放機體的免疫殺傷能力，在抗腫瘤治療中發揮作用【3】。如今這一設想正在逐步變成現實，一類新型的腫瘤免疫治療方法——免疫調節疫苗正在走向臨床。
近期，來自丹麥哥本哈根大學的Svane IM團隊在Nature Medicine發表了題為A phase 1/2 trial of an immune-modulatory vaccine against IDO/PD-L1 in combination with nivolumab in metastatic melanoma的文章，釋出了第一個聯合IDO/PD-L1免疫調節疫苗（IO102/IO103）和納武單抗治療轉移性黑色素瘤1/2期臨床試驗結果，其客觀緩解率達80%，完全緩解率達43%，可顯著延長患者的總生存期和無進展生存期，並具有良好的安全性。
近年來，雖然以抗PD1單抗為代表的免疫卡控點抑制劑在治療轉移性黑色素瘤方面的結果鼓舞人心，但有大約一半的患者對其耐藥。目前治療反應率最高的治療方案是抗PD1單抗和抗CTLA4單抗，客觀反應率（ORR）可達到60%，但其中有一半的患者發生嚴重的治療副作用。尋求新治療方案以進一步提高療效和降低副作用迫在眉睫。癌症疫苗是腫瘤免疫治療領域極具前景的研究方向。目前主流的研究主要集中在患者個性化的腫瘤新抗原疫苗領域，需要透過腫瘤組織測序，生信分析預測可能的腫瘤新抗原，再根據不同的策略開發和製造患者個性化的癌症疫苗。時間成本和費用成本就較為巨大。哥本哈根大學研究團隊近年來提出了免疫調節疫苗的概念，透過啟用擴增免疫抑制性分子如PD-L1、IDO特異性效應T細胞，可以部分摧毀腫瘤免疫逃逸途徑，是一種新型的更為廣譜的癌症疫苗設計策略。
腫瘤患者和健康捐獻者血液迴圈中都具有自然產生的特異性針對IDO和PD-L1的細胞毒性T細胞。IDO和PD-L1特異性CD8+T細胞可以直接識別和殺傷IDO+和/或PDL1+腫瘤細胞及免疫細胞，而IDO和PDL1特異性CD4+T細胞則可以直接釋放促炎細胞因子。因此透過疫苗活化IDO/PDL1特異性T細胞，不僅可以限制免疫抑制性細胞介導的免疫抑制性訊號，還可以將促腫瘤的腫瘤微環境轉變為抑制腫瘤的微環境。這種免疫調節疫苗將趨化T細胞進入腫瘤，誘導Th1細胞炎症，將冷腫瘤轉變為熱腫瘤，與抗PD1治療產生協同效應，抑制腫瘤的進展。
在本研究的1/2期臨床試驗中，轉移性黑色素瘤患者接受IDO/PDL1表位疫苗和抗PD1單抗納武單抗的聯合治療。納入研究的包括三組患者，30例未接受過抗PD1治療的患者，10例對抗PD1治療原發性耐藥的患者和10例對抗PD1治療繼發性耐藥的患者。本次報道只有第一組患者的研究結果。
研究發現，在治療療效方面，30例接受本研究治療方案的患者中，治療客觀緩解率達到80%，其中43%的患者為完全緩解，37%的患者為部分緩解，20%的患者則表現為疾病進展。而如果以PD-L1表達與否分層分析，結果發現PD-L1+患者的客觀緩解率達94.1%，而PDL1-患者為61.5%。至觀察節點，尚未達到中位反應時間，87%的治療反應患者均已超過12個月無疾病進展。所有患者平均隨訪22.9個月後，中位PFS為26個月，1年OS率為81.6%。而DAMMED資料庫中匹配了患者年齡、性別、PDL1表達狀態、BRAF突變狀態、LDH水平和M分期的轉移性黑色素瘤患者，接受單獨的納武單抗治療，其客觀緩解率為41.7%，12%的患者達到完全緩解，中位PFS為8.3個月。因此聯合免疫調節疫苗可顯著增強納武單抗的療效。
而在安全性方面，常見的治療相關1-2級副作用包括：疲乏（47%）、皮疹（47%）、關節痛（30%）、腹瀉（23%）、噁心（23%）、面板乾燥（20%）、瘙癢（20%）、注射部位面板反應（17%）、口腔乾燥（17%）和肌痛（17%）等。四例患者出現了3-4級的副反應：1例患者出現了3級斑丘疹，1例患者出現3級的腎上腺功能不足表現，1例患者為3級的關節痛，還有1例因出現了尿源性膿毒血癥伴多器官功能衰竭和低鈉血癥而不幸去世。
為了深入探究免疫調節疫苗的治療效應，研究團隊透過IFN-gamma酶聯免疫斑點檢測試驗檢測了30例患者血液PBMC中的疫苗特異性反應，發現疫苗接種後IDO特異性反應從33%上升至93%，PD-L1特異性反應從27%上升至86%。接種部位面板也能檢測到疫苗特異性反應。進一步研究發現疫苗誘導的T細胞可以特異性識別表達IDO和PD-L1的靶細胞，包括腫瘤細胞和免疫細胞。這些IDO特異性和PD-L1特異性T細胞克隆在患者外周血中明顯擴增。在出現治療反應的患者治療後腫瘤組織中，CD3+和CD8+T細胞均顯著浸潤增多，並且也是以IDO特異性和PDL1特異性的T細胞克隆為主。治療後的活檢組織中T細胞活化訊號、效應功能和細胞毒功能均顯著增加，治療後腫瘤細胞表達PDL1、IDO、MHC-I和MHC-II分子均明顯增高，提示了治療誘導的促炎症反應。而且相比於治療無反應患者，治療反應患者的治療後腫瘤組織中不僅CD8+T細胞浸潤密度增加，CD8+T細胞與PDL1+細胞的空間距離也是縮短的，提示這些CD8+T細胞可能在包圍和攻擊這些PDL1+細胞。
目前有大量的臨床試驗在探索基於抗PD1單抗的聯合療法在提高轉移性黑色素瘤治療方面的價值。比如溶瘤病毒新藥Talimogene laherparepvec，其小型臨床試驗1b期結果提示ORR為62%，CR為33%，尚需要三期臨床試驗進一步驗證；聯合IDO抑制劑Epacadostat療法在2期臨床試驗中ORR為62%，但三期臨床試驗結果提示無獲益。本研究中使用的IDO疫苗與Epacadostat的作用機制並不一樣，因此其治療效果的差異不難理解。在其他腫瘤例如肺癌和基底細胞癌中，也出現Epacadostat單藥治療無效而IDO疫苗單藥治療有效的差異。此外，還有首次進行人體試驗的靶向非突變腫瘤相關抗原RNA疫苗藥物，也被證實具有良好的療效，未來可期[4]。
免疫抑制性細胞通常可透過多種機制抑制免疫反應，包括表達免疫檢查點分子PDL1、PDL2，釋放免疫抑制細胞因子TGF-beta、IL10，表達免疫抑制作用的代謝酶分子IDO、TDO、精氨酸酶、iNOS等，目前針對各類免疫抑制機制的免疫抑制劑均在積極研究中，而與目前廣泛應用的單抗藥物主要阻斷單個訊號通路的機制不一樣，以啟用PDL1/IDO特異性T細胞為機制的疫苗靶向的是表達PDL1/IDO的細胞，因此可以阻斷靶細胞所有的免疫抑制機制。疫苗活化的PDL1/IDO特異性T細胞進入腫瘤微環境不僅直接殺滅目標免疫抑制性免疫和腫瘤細胞、其本身也作為炎症細胞釋放促炎細胞因子增強抗腫瘤免疫。
本研究的結果為臨床轉移性黑色素瘤的一線新療法奠定了堅實的第一步，該療法對抗PD1治療原發性和繼發性耐藥的轉移性黑色素瘤的療效也值得期待，而該療法的療效標誌物研究也真在如火如荼進行中。事實上2020年12月美國FDA就已經基於本研究（MM1636）的結果授予了IO102/IO103聯合抗PD1療法為治療轉移性黑色素瘤的突破性療法許可。未來我們期待大型三期臨床試驗能夠進一步證實該療法的有效性和安全性，以及免疫調節疫苗對腫瘤微環境的改造作用和深入機制。
原文連結：
https://www.nature.com/articles/s41591-021-01544-x
製版人：十一
參考文獻
1. Ahmad SM, Borch TH, Hansen M, Andersen MH: PD-L1-specific T cells. Cancer Immunol Immunother 2016, 65(7):797-804.
2. Andersen MH, Svane IM: Indoleamine 2,3-dioxygenase vaccination. Oncoimmunology 2015, 4(1):e983770.
3. Andersen MH: The T-win(R) technology: immune-modulating vaccines. Semin Immunopathol 2019, 41(1):87-95.
4. Sahin U, Oehm P, Derhovanessian E, Jabulowsky RA, Vormehr M, Gold M, Maurus D, Schwarck-Kokarakis D, Kuhn AN, Omokoko T et al: An RNA vaccine drives immunity in checkpoint-inhibitor-treated melanoma. Nature 2020, 585(7823):107-112.
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