越來越焦慮？是腸道細菌的“鍋”！Nature揭示分子證據...

眾所周知，被稱為“第二大腦”的腸道微生物組（腸道菌群）對人體健康具有包括從心理健康到生理健康的一系列深遠影響，而且已經得到了越來越多的研究證實。

幾十年的研究證明，腸道菌群會影響免疫系統和代謝功能，而在近幾年，許多研究開始將微生物組與大腦功能和情緒聯絡了起來：腸道菌群能透過“腸-腦軸”來幫助調節大腦功能。因此，尋找神經系統疾病的原因和治療方法時，不能只侷限於大腦。研究人員已經發現，與健康人相比，某些神經疾病患者的腸道菌群存在顯著差異。

然而，發現疾病症狀與某些腸道細菌之間差異的相關性相對容易，但能證明腸道和大腦中發生的事情之間的因果關係卻是一件十分複雜的事情。

2022年2月14日，發表在《Nature》上的一項新研究中，來自美國加州理工學院陳天橋雒芊芊腦科學研究院微生物學教授Sarkis Mazmanian領導的研究團隊發現了腸道和大腦之間傳遞的分子資訊：一種腸道細菌產生的小分子代謝物可以進入小鼠大腦並改變腦細胞功能，從而導致動物的焦慮行為加劇。該研究為腸道菌群變化與複雜情緒行為之間的聯絡供了分子水平的證據。

2021年，Mazmanian實驗室發表在《Nature》上的一項研究確定了一組特定的神經元迴路，它會直接受到腸道菌群的影響，並隨後導致缺乏特定腸道菌群的小鼠反社會行為。

該團隊這次重點關注了一種名為4-乙醯苯基硫酸鹽（4EPS）的細菌代謝物。4EPS最初由腸道細菌產生，然後被血液吸收後在人體和小鼠體內迴圈。

2013年，Mazmanian實驗室發現，在神經發育發生改變的小鼠中，特別是自閉症和精神分裂症小鼠模型中，這種特殊的分子水平更高。儘管其他發生改變的菌群與健康菌群不同，但4EPS水平是迄今為止差異最大的。此外，在對231名人類個體的血液樣本篩查中，自閉症譜系兒童的4EPS水平大約是神經正常兒童的7倍。

在這項新研究中，該團隊研究了4EPS對焦慮小鼠模型的影響。雖然人類的焦慮症很複雜，但動物模型提供了一種方法來研究導致焦慮行為的大腦和身體的精確變化。小鼠的 "焦慮 "是透過它們在新環境中的探索或躲藏意願以及在危險環境中停留的時間來衡量。膽兒大的小鼠往往會在一個新的空間內探索，如四處嗅探以尋找更多可能性；而焦慮的小鼠只會躲起來，就好像面對捕食者一樣。

研究人員比較了兩組小鼠：實驗組小鼠被定植了經基因工程改造以產生4EPS的細菌；對照組小鼠被定植在除了缺乏產生4EPS的能力之外完全相同的細菌。然後，小鼠被引入一個新的環境，並測量每隻動物的行為。

與缺乏4EPS的小鼠相比，腸道能產生4EPS的小鼠探索新環境的時間要少得多，大部分時間都在躲藏。這表明它們的焦慮水平更高。透過對這些小鼠的大腦掃描表明，除了大腦活動和功能連線的整體變化外，一些與恐懼和焦慮相關的區域被啟用。

透過進一步觀察這些變化區域內的腦細胞，研究人員發現稱為少突膠質細胞的特定細胞發生了改變。這些細胞之所以重要，部分原因是它們會產生一種稱為髓鞘的蛋白質，這種蛋白質充當神經元和稱為軸突的神經纖維周圍的保護塗層，就像電線周圍的絕緣層一樣。

左圖：正常生成髓鞘的小鼠大腦（髓鞘染為綠色）。右圖：在4EPS存在的情況下，髓鞘形成受阻，這些小鼠表現出類似焦慮的行為

研究人員觀察到，在存在4EPS的情況下，少突膠質細胞的成熟度較低，因此產生的髓鞘較少，導致軸突周圍的絕緣層變薄，從而出現動物焦慮行為。

紅線表示小鼠移動的路徑。左圖：沒有4EPS的小鼠探索整個新區域。右圖：存在4EPS的小鼠只會待在新環境中的覆蓋區域，這表明了它們的恐懼或焦慮

然而，當給予體內含有4EPS的小鼠一種已知能增加少突膠質細胞髓鞘生成的藥物時，該藥物克服了4EPS的負面影響，小鼠恢復了正常的髓鞘形成，隨後的焦慮行為也得到改善。

在同日發表在《Nature Medicine》上的一項相關研究中，該團隊證實，用口服藥物AB-2004治療小鼠，使其吸收並清除體內的4EPS，可以減少焦慮行為。這一結果促成了一項小型臨床研究，在這項開放性試驗（無安慰劑或對照組）中，研究人員給予26名參與者這種口服藥物。在人腸道隔離4EPS後導致血液和尿液中的4EPS水平減少，大部分參與者表現出總體焦慮水平降低。

Mazmanian說：“這是一項令人興奮的概念驗證發現，一種特定的微生物代謝物會改變小鼠腦細胞的活動和複雜行為，但目前還不清楚這是如何發生的。大腦功能的基本框架包括整合來自外圍甚至環境的感官資訊和分子線索。我們在這項研究中展示的原理類似，但發現的神經活性分子來源於微生物。我認為這項工作對研究人類焦慮或其他情緒狀況具有重要意義。”