新冠疫情期間因為防疫原因希望少往醫院跑，但抗癌治療也不能落下，那能不能延長用藥間隔呢？最近一項荷蘭的回顧性研究顯示PD-1/PD-L1單抗透過提高每次給藥劑量，延長給藥間隔並不會明顯增加不良反應，而療效也不受影響。

01提高劑量延長間隔，僅K藥輕度不良反應有所增加

研究納入205例在荷蘭格羅寧根大學醫學中心接受單免疫治療、免疫 + 化療或輔助免疫治療的 III/IV 期非小細胞肺癌患者。

標準給藥定義為帕博利珠單抗（K藥）單藥或維持治療（4 個週期K藥 + 化療後K藥 ± 培美曲塞，）每 3 週一次，劑量為 200 mg；納武利尤單抗（O藥）每 2 週一次，劑量為 240 mg，度伐利尤單抗每兩週一次，劑量為劑量為10mg/kg。

2020年3月1日由於新冠疫情，醫院引入延長給藥間隔方案。延長給藥間隔（EI）方案在患者接受至少兩個週期的標準劑量 (SD) 免疫治療，且無臨床相關毒性出現後，劑量增加至K藥400 mg，每 6 週一次；O藥480 毫克，每 4 週一次；度伐利尤單抗1500 mg ，每 4 週一次。所有在2020年3月1日前已經開始接受單藥免疫治療且未出現臨床相關毒性的患者全部轉換為EI方案。而3月1日起接受免疫治療的患者則先接受兩週期標準劑量免疫治療，如未出現臨床相關毒性則轉換為EI方案。

那些接受K藥聯合化療治療的患者，在4週期標準劑量聯合治療後要麼繼續培美曲塞+K藥標準劑量聯合用藥，要麼在停用培美曲塞後將K藥劑量提升到EI方案。

結果SD組 納入88例患者，包括3月1日前完成免疫治療的67例患者和3月1日後仍在接受免疫治療但因為疾病進展、不良反應等原因不能轉換為EI方案的21例患者。EI 組則納入117例3月1日後仍在免疫治療的患者。兩組患者之間的基線特徵大致相似，除了在 SD 組中，更多患者接受O藥治療，而接受度伐利尤治療的患者較少。

EI組中觀察到總共 237 次不良事件，而在 SD 組中觀察到 118 次（p  = 0.02）。在這些事件中，分別有 21/237 (8.9%) 和 20/118 (17.0%) 的不良事件為 CTCAE 3 級或更高 ( p  = 0.42)。EI組46.4%的不良事件發生在由標準劑量轉換為EI方案時。

僅在K藥單藥治療的患者中，EI組相比於SD觀察到更多的不良事件（p  = 0.02），然而這並沒有導致EI組有更多≥3級不良事件，也沒有更多患者因不良事件暫停或終止K藥治療。

在EI組的117 例患者中，只有 8 例 (6.8%) 患者因毒性將用藥方案轉為 SD，5 例患者 (4.3%) 因毒性終止免疫治療。而 SD 中有 11 例 (12.5%)患者因毒性終止免疫治療。兩組的治療暫停發生率相似（15.4% 與 13.6%）。

總的來說，提高劑量延長用藥間隔並不會明顯增加免疫治療的毒性，不良事件多數發生在治療方案轉換期間。

02提高劑量延長間隔，生存期無明顯差異

接受單藥K藥治療和度伐利尤單抗輔助治療的患者中EI組和SD組的中位無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）無明顯差異。

O藥單藥治療的患者中EI組的中位PFS和OS均明顯優於SD組，研究人員解釋為選擇偏倚，因為2019年-2021年間O藥單藥治療的患者很多轉院到荷蘭其他醫學中心，而留在格羅寧根大學醫學中心繼續治療的患者多數是長期緩解患者，並在新冠疫情期間轉換為EI方案。

K藥聯合化療方案因為SD組缺乏足夠的患者，無法進行生存分析。

圖一 PFS和OS曲線，a為K藥單藥 b為K藥+化療 c為O藥單藥 d為度伐利尤單抗輔助治療，藍色為EI方案，紅色為標準劑量方案

荷蘭的這項回顧性研究提示單藥K藥、O藥以及度伐利尤單抗提高劑量，延長給藥間隔是安全的，可能只會增加一些輕度的不良反應，因治療毒性暫停或終止治療的患者並無增加，而療效與標準劑量無明顯差異。這為受新冠疫情困擾地區患者提供了一種降低就醫頻率的給藥方案。

當然回顧性研究受限於選擇偏倚，而評估 O藥 或 K藥 的EI方案在區域性晚期或轉移性癌症中的安全性和療效的隨機對照研究，預計在 2025 年有結果。