長非編碼RNA(LncRNAs)在多種腫瘤中的異常表達已有報道。然而，超級增強子介導的潛在機制仍然不清楚。在這裡，作者試圖定義一種名為lncRNA-Daw的新型lncRNA在腫瘤發生中的作用。
圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.omtn.2021.10.028.
肝癌的發生被認為是一個複雜的、多步驟的過程，包括人類基因組內的遺傳和表觀遺傳改變。許多癌基因，包括c-myc、RAF1、CCND1、AKT和ERBB2，在人類多種癌症型別中經常被擴增，提示基因擴增是肝癌發生過程中發生在遺傳格局改變中的一個重要事件。
與其他實體瘤相似，在肝癌中也經常檢測到基因組DNA複製數的擴增，包括20q13.12的擴增。既往研究表明，20q13.12片段的獲得與肝癌患者的肝轉移、總生存期及不良預後顯著相關。透過陣列比較基因組雜交(ACGH)結合肝癌患者20q13.12-13.33位點的表達資料，篩選出一組與20q13.12-13.33增益相關的候選基因。
RNF114還表現出頻繁的複製數擴增，並且在各種人類癌症型別中普遍上調，這表明它在肝癌發生過程中具有致癌潛力。此外，除了在癌症發生中起重要作用外，20q13.12區域還與幾種人類疾病有關，如II型糖尿病和肥胖症。
研究發現，該基因組位點含有新的啟動子和遠端調控元件，可能在糖尿病和肥胖症的發生發展中起作用。綜上所述，這些發現強調了20q13.12區域在促進癌症進展和維持細胞內穩態平衡協調方面的生理和病理重要性。
在本研究中，作者鑑定了一個來自20q13.12區域的新的lncRNA，命名為lncRNA-Daw。與以往的細胞遺傳學研究一致，在肝癌組織中，lncRNA-Daw經常上調。隨後的高通量篩選和功能研究證實Wnt2是lncRNA-Daw介導其致癌功能的重要靶點。WNT2是WNT家族的一員，在協調多種生物事件中起著關鍵作用。在小鼠中，Wnt2對於胎盤的正常血管化是必不可少的，大約50%的Wnt2缺陷小鼠因血管缺陷而死於圍產期。
全基因組高通量測序資料的最新進展揭示了哺乳動物轉錄本中豐富的lncRNA元件。令人驚訝的是，許多lncRNA似乎沒有編碼蛋白質的基因保守。因此，由於缺乏功能研究和序列保守，準確預測lncRNAs在生理或病理條件下的功能是一個巨大的挑戰。然而，最近在RNA二級結構上的突破錶明瞭LncRNAs中二級結構元件的重要性。
根據結果，作者證明了lncRNA-Daw可以減輕EZH2對Wnt2啟動子的抑制作用，最終導致Wnt2的轉錄啟用。作為PRC2的核心成分，EZH2透過催化組蛋白H3在賴氨酸27位加甲基，從而在表觀遺傳學上沉默其靶基因的轉錄。
LncRNA-Daw/EZH2/WNT2軸的假設模型
圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.omtn.2021.10.028
總之，作者的研究揭示了一個以前未知的lncRNA在肝癌中的致癌作用。LncRNA-Daw是一種富含肝臟的LncRNA，在肝癌組織中經常上調。隨後的功能研究表明，過表達的lncRNA-Daw顯著促進了腫瘤的生長和活動性腫瘤的轉移。
進一步的研究揭示了lncRNA-Daw透過拮抗EZH2功能，最終啟用Wnt/b-catenin通路，從而降低PRC2介導的Wnt2的抑制，從而導致腫瘤發生的分子機制。這一發現可能對肝癌發生的分子機制提供機械性的見解，而lncRNADAW可能成為肝癌患者的治療靶點。
