據報道，接近30%的新診斷急性髓系白血病（AML）患者存在FLT3突變，FLT3基因突變將啟用細胞內酪氨酸激酶訊號通路，進而促進AML細胞增殖、抑制分化及凋亡。伴有FLT3突變的AML患者預後不佳，因此近年來多種FLT3抑制劑的研發是AML治療領域的熱點之一。索拉菲尼是最初批准用於肝癌一線治療的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，在RATIFY研究中，發現在誘導化療階段增加米哚妥林可有效改善新診斷伴FLT3突變AML患者的總生存期（OS）；隨後的隨機對照試驗也證實了米哚妥林聯合索拉菲尼作為移植後維持治療方案可延長FLT3-ITD突變患者的OS，減少移植後復發。吉瑞替尼是近年研發的二代FLT3抑制劑，是全球首個獲批用於治療攜帶FLT3突變的復發、難治性（R/R）AML的FLT3抑制劑。它可對FLT3和AXL進行雙重抑制，對FLT3-ITD和FLT3-D835突變均有效，並可同時抑制與FLT3抑制劑耐藥相關的AXL激酶。在2019年進行的ADMIRAL Ⅲ期臨床研究中，吉瑞替尼作為伴FLT3突變的R/R AML患者的治療新選擇，與四種標準的挽救化療方案相比可顯著延長患者的OS（中位OS：9.3個月 vs. 5.6個月，HR 0.64，p<0.001）。
鑑於吉瑞替尼的良好臨床治療價值，中國藥監局新藥審評中心在2020年4月收到吉瑞替尼提交的治療FLT3突變的R/R AML上市申請後，於2020年7月授予其NMPA優先審評資格，並在2020年11月列入第三批臨床急需境外新藥名單。在加速通道下，於2021年1月30日正式獲得批准上市。基於此，南昌大學第一附屬醫院李菲教授對ADMIRAL系列研究進行了回顧及點評，以期廣大讀者對AML的治療有新的啟發。
吉瑞替尼與挽救化療對伴FLT3突變的R/R AML患者的療效及安全性探索——ADMIRAL研究
研究背景
伴FLT3突變的R/RAML患者通常對挽救化療應答不佳。吉瑞替尼是新近研發的口服、選擇性FLT3抑制劑，並在前期的研究中證實對FLT3突變的R/R AML具有治療活性。
研究方法
ADMIRAL是一項Ⅲ期臨床研究，研究者將符合入組條件（FLT3突變、R/R AML）的患者隨機（2:1）分為兩組，一組給予吉瑞替尼120mg/d；另一組給予挽救化療。臨床療效主要評估終點為OS及血液學緩解情況；次要研究終點包括無事件生存期（EFS）及完全緩解（CR）率。
研究結果
該項研究納入371名患者，其中247名接受吉瑞替尼治療，124名接受挽救化療。吉瑞替尼組較挽救化療組有較為顯著的OS獲益（9.3個月 vs. 5.6個月；HR=0.64；95%CI 0.49~0.83；P<0.001；圖1），吉瑞替尼組的中位EFS為2.8個月，而挽救化療組僅有0.7個月，吉瑞替尼組與挽救化療組血液學緩解率分別為34%和15.3%；在治療的耐受性方面，吉瑞替尼組報告的3級以上嚴重不良反應主要為中性粒細胞缺乏伴發熱（45.9%）、貧血（40.7%）和血小板減少（22.8%），發生率均少於挽救化療組。
圖1 吉瑞替尼與挽救化療組患者總體生存情況
研究結論
結果表明吉瑞替尼在伴有FLT3突變的R/R AML患者的治療中較挽救化療有更顯著的OS獲益和治療應答（獲得治療緩解比例的患者更多）。
ADMIRAL研究中患者的後續隨訪結果
Alexander E. Perl等進行了ADMIRAL患者的後續隨訪的研究，著重分析了兩組患者接受治療2年後的應答情況。吉瑞替尼組患者在2年內CR後的復發累積發生率為75.7%，在18個月後幾乎不發生復發。在治療2年後，仍有26名（26/247）吉瑞替尼組患者存活且未發生復發；18名患者接受了造血幹細胞移植且16名患者在移植後接受了以吉瑞替尼為主的維持治療。在吉瑞替尼治療1-2年內最常見的不良反應（AE）是轉氨酶的升高，AE的發生率在治療第二年顯著降低。該隨訪研究進一步確證了持續吉瑞替尼治療是安全的且有助於患者獲得較長的OS。
圖2 患者移植狀態分組（尤其是存活2年以上移植患者復發情況）
既往接受過一代FLT3抑制劑治療的伴FLT3突變的R/R AML患者對吉瑞替尼的應答情況分析
研究背景
雖然ADMIRAL研究證實了吉瑞替尼在FLT3突變的R/R AML患者中具有顯著的治療療效，但ADMIRAL研究沒有考慮患者既往是否接受過一線FLT3抑制劑治療，因此未能有效評估既往接受過FLT3抑制劑的R/R AML患者接受吉瑞替尼的獲益情況；此外，已發現既往接受過米哚妥林或索拉菲尼的患者在疾病進展階段發生MAPK激酶訊號途徑基因（如N-RAS、K-RAS及PTPN11基因）的突變，這些突變將導致AML細胞對吉瑞替尼治療耐受。因此，Yazan N等開展了一項新的臨床研究，旨在明確既往接受過FLT3抑制劑治療的R/R AML患者是否可從吉瑞替尼的挽救治療中獲益。
研究方法
該研究是一項大型多中心回顧性研究，分析了從2020年1月至2021年6月在11所美國癌症中心既往接受過FLT3抑制劑治療之後又繼續接受吉瑞替尼單藥或聯合治療的FLT3突變R/R AML患者。
研究結果
在113名入組的患者中，55名患者（48.7%）達到複合完全緩解（CRc；其中25名[22.1%]患者達到CR，30名[26.5%]患者達到CRi+CRp），所有患者的中位OS為7±0.7個月；達到CRc的比例在既往接受過不同FLT3抑制劑的患者中未觀察到統計學差異（既往接受過米哚妥林患者的CRc率為53.9%，既往接受過索拉菲尼患者的CRc率為41.2%，中位OS：7.8個月 vs. 5個月，p=0.2）;在既往接受過3+7聯合米哚妥林誘導，無論是否進行鞏固化療（RATIFY方案），吉瑞替尼的應用可使患者達到58%的CRc率和7.8個月的中位OS。吉瑞替尼聯合治療較吉瑞替尼單藥可顯著提升患者的CRc率（n=30；64% vs. 43%，p=0.09）；此外，應用吉瑞替尼後進行異基因造血幹細胞移植（allo-HSCT）的患者較未進行移植的患者具有更長的中位OS（12個月 vs. 5.2個月 HR=0.46，圖4A）。
圖3 吉瑞替尼聯合治療型別
圖4 各亞組生存分析
在吉瑞替尼治療療效評價CR組，患者微小殘留病（MRD）陰性的患者較陽性的患者具有更好的OS：其中透過流式細胞術（n=11）或PCR檢測分析（n=16）達到MRD陰性的患者較陽性患者具有更好的OS（圖4B）；透過流式細胞術（MFC）及PCR檢測分析達到臨床MRD（cMRD）陰性的患者近乎達到了100%的總體生存。與僅透過一種檢測方法確定MRD狀態相比，流式細胞術聯合PCR檢測確證的MRD陰性更具有統計學意義（MFC或PCR，p=0.0001）。
該研究還評價了初治或復發時患者的基因突變狀態對吉瑞替尼治療應答及總體生存的影響。患者的OS在ELN風險評級在低危/中危組與高危組未觀察到顯著差異（6.7個月 vs. 4.3個月，p=0.3）,包括FLT3突變狀態（ITD或TKD）、NPM1及DNMT3A突變狀態均對R/R AML患者接受吉瑞替尼後的治療應答無顯著影響；ASXL-1基因的持續存在（初治患者n=9，復發患者n=6），TP53(初治患者n=3，復發患者n=2)以及RUNX1突變(初治患者n=15，復發患者n=12)與野生型相比並未改變患者的總體生存（5.7個月 vs. 7.1個月，圖4C）。此外，在疾病復發階段出現的WT-1突變（N=11）也未影響患者的OS；然而，啟用MAPK系統活性的基因突變被發現與吉瑞替尼的治療耐藥有關，如NRAS或PTPN11突變將導致CR率顯著降低，OS縮短（CRc率 59% vs. 37.5%；中位OS 4.9個月 vs 7.8個月；HR=2.4，p=0.0057），如圖4D。
研究結論
該研究是多中心、真實世界的臨床研究，評估並確證了吉瑞替尼在既往接受過FLT3抑制劑治療的R/R AML患者中的臨床治療價值。根據該研究，既往接受過FLT3抑制劑治療的R/R AML患者進行吉瑞替尼聯合治療時，患者的平均生存時間為5.7個月，治療後的CRc率為48.7%，該比例略低於ADMIRAL研究（54%）；此外，該研究還首次對FLT3突變既往接受過3+7方案聯合米哚妥林復發的患者再次給予吉瑞替尼的治療應答及生存情況進行了研究，發現該亞群患者仍有58%的機率達到CRc，並獲得7.8個月的中位OS。R/R AML患者接受吉瑞替尼達CR後及時進行allo-HSCT或達到MRD陰性的患者具有更長的OS獲益；除MAPK激酶途徑NRAS、KRAS、PTPN11基因突變外，FLT3突變狀態、TP53、NPM1、DNMT3A、ASXL-1、RUNX1、WT-1突變等暫未發現與吉瑞替尼挽救治療的應答有關。
李菲教授點評
FLT3突變是AML患者預後不佳的原因之一，近年來湧現的FLT3抑制劑如米哚妥林、索拉菲尼、quizartinib等均從不同程度改善了合併FLT3突變的AML患者的OS，但部分患者治療過程中繼發諸如FLT3-TKD突變等影響了上述抑制劑的治療療效。吉瑞替尼作為對FLT3-ITD及FLT3-TKD均有活性的口服高選擇性抑制劑，在ADMIRAL研究中被證實對伴FLT3突變的R/R AML患者較挽救化療組有更顯著的生存獲益，且不良反應可控。但值得注意的是，MAPK激酶途徑NRAS、KRAS、PTPN11基因突變與吉瑞替尼挽救治療預後不佳有關。總之，最新發布的吉瑞替尼的系列研究給了我們新的啟示，但也需要注意對接受治療的患者進行有效識別，如患者合併預後不佳基因突變謹慎選用。期待今後有更多患者有機會接受FLT3抑制劑的治療，開闢中國FLT3突變AML患者治療新格局。
李菲 教授
- 主任醫師、教授、博士生導師、美國Iowa大學醫學院骨髓瘤/淋巴瘤中心博士後
- 南昌大學第一附屬醫院血液病診治中心主任、南昌大學淋巴腫瘤疾病研究所主任、江西省血液病臨床醫學研究中心主任
- 江西省委組織部“遠航工程”人才
- 江西省青年科學家培養物件
- 國家教育部博士論文評審專家
- 國家自然科學基金評審專家
- 美國血液學會會員
- 江西省醫學會血液學分會候任主委
- 中華血液學雜誌通訊編委
- 中華醫學會血液學分會淋巴疾病學組委員
- 中國CSCO抗淋巴瘤聯盟委員
- 中國抗癌協會血液腫瘤專委會委員
- 中國慢淋專家組委員
- 中國整合醫學會血液學分會委員
- 中國噬血細胞綜合徵聯盟專家組委員
- 中國醫藥教育協會造血幹細胞移植和免疫治療分會常委
- 主持國自然基金3項和省部級基金10餘項，一作/通訊發表SCI和中文文章40餘篇
- 牽頭成立江西省血液專科醫聯體、江西省整合醫學會血液學分會、江西省噬血細胞綜合徵協作組、江西省造血幹細胞移植和細胞免疫治療專委會、江西省罕見血液病協作組
參考文獻：
1. A.E. Perl, G.Martinelli, J.E.Cortes, et al. Gilteritinib or chemotherapy for relapsed or refractory FLT3-mutated AML. The New England Journal of Medicine. 2019;381:18.
2. Yazan N, Zaid A Rahman, Justin Grenet, et al. Gilteritinib clinical activity in relapsed/refractory FLT3 mutated acute myeloid leukemia previously treated with FLT3 inhibitors. American Journal of Hematology. 2022;1-7.
3. Alexander E. Perl, Richard A. Larson, Nikolai A. Podoltsev, et al. Follow-up of patients with R/R FLT3-mutation-positive AML treated gilteritinib in the phase 3 ADMIRAL trial. Blood. 2022 Jan 26;blood.2021011583. doi: 10.1182/blood.2021011583.
