應重視瀰漫性肺泡出血綜合徵的診治策略
瀰漫性肺泡出血綜合徵(diffuse alveolar hemorrhage syndrome,DAHS)是以痰中帶血、咯血、呼吸困難、進行性貧血和胸部X線或CT影像呈瀰漫性肺泡浸潤為特徵的臨床綜合徵。
DAHS臨床較為少見,多數起病急驟,病因複雜,如感染、中毒、藥物、化學物質、細胞毒藥物、自身免疫系統性疾病、系統性血管炎、血液系統疾病、造血幹細胞移植等均可導致DAHS。
儘管病因各異,但病理生理機制相似,即在疾病的發展過程中,由於多種因素刺激造成的免疫功能紊亂、炎症介質級聯反應、氧化應激反應持續刺激肺血管內皮,導致肺泡毛細血管基底膜發生廣泛損傷,終末細支氣管遠端的肺腺泡內廣泛出血,充滿了含鐵血黃素的巨噬細胞在肺泡及肺間質內堆積。
DAHS並非一種臨床獨立性疾病,往往是一系列基礎疾病的嚴重併發症,由於缺乏特異性的影像學表現和實驗室檢查方法,早期診斷困難,多數病情進展迅速,病死率高。
目前對於DAHS的認識存在不足,常導致診斷及治療延誤,應引起臨床醫師的高度重視。
DAHS的病因分類
從病因角度DAHS可分為以下幾類 。
(1)肺小血管炎相關性:
主要包括抗中性粒細胞胞質抗體(ANCA)相關性血管炎(AAV)和免疫複合物性小血管炎。
AAV又包括顯微鏡下多血管炎(MPA)、肉芽腫性多血管炎(即韋格納肉芽腫,GPA)和嗜酸性肉芽腫性多血管炎(即Churg-Strauss綜合徵,EGPA);
免疫複合物性小血管炎包括抗腎小球基底膜病、冷球蛋白性血管炎、Ig A性血管炎(過敏性紫癜,Ig AV),此類患者病情多進展迅速,預後差 。
(2)結締組織疾病相關性:
包括系統性紅斑狼瘡(SLE)、白塞病、混合性結締組織病等。
其中SLE是結締組織病中併發DAHS最多的疾病。
(3)感染相關性 :
包括鉅細胞病毒(CMV)、流感病毒、人類免疫缺陷病毒(HIV)、單純皰疹病毒(HSV)、水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、卡氏肺孢子菌(PCP)、麴黴菌、鉤端螺旋體等。
(4)藥物、毒物相關性:
包括可卡因、吸入異氰酸鹽等、青黴胺、胺碘酮、二性黴素B、呋喃妥因、丙基硫氧嘧啶、維A酸、肼苯噠嗪、某些細胞毒化學治療(化療)藥物、抗凝藥(如華法林、替羅非班、低分子肝素) 等。
(5)造血幹細胞移植相關性:
造血幹細胞移植後DAHS的發生率為5%左右,病死率高達50%~100%。
發病機制可能與移植物抗宿主病(graft versus host disease,GVHD)、炎症反應產生的細胞因子風暴對肺血管內皮細胞產生抗原特異性的損傷,以及啟用的淋巴細胞對肺血管內皮細胞的攻擊,引起肺血管內皮的繼發性損傷相關 。
(6)特發性含鐵血黃素沉著症(IPH):
臨床少見,以反覆咯血、繼發性缺鐵性貧血和DAHS為特徵。
IPH多見於兒童,且多在10歲以前發病。
IPH的病因尚未完全明確,現在仍認為是一種免疫介導的疾病,但與系統性壞死性血管炎及其他結締組織病引起的DAHS不同,IPH患者的肺內沒有血管炎的表現,也沒有免疫複合物的沉積以及肉芽腫的形成。
(7)其他病因:
如成人Still病、凝血功能障礙、彌散性血管內凝血(DIC)、左房室瓣狹窄、肺部放射治療(放療)等。
DAHS的診斷策略
多數DAHS病情嚴重、進展迅速,屬於臨床危重症。
故正確掌握DAHS的診斷思路,早期纖維支氣管鏡(纖支鏡)檢查,儘早診斷,針對性治療是降低病死率的關鍵。
首先要全面詢問患者的基礎病史、用藥史和接觸史,尤其是肺小血管炎、結締組織病、造血幹細胞移植史和特殊藥物、毒物、放射接觸史等。
同時進行全面仔細的體格檢查。
進一步的相關檢查包括:
(1)影像學檢查,胸片及胸部高解析度CT(HRCT)顯示兩肺快速出現的廣泛肺泡瀰漫性的磨玻璃樣浸潤影及肺間質性病變,隨病情好轉,出血吸收,滲出陰影可在數週內逐步消散,長期慢性的肺泡出血可引起肺間質纖維化。
(2)自身免疫功能全套、血管炎抗體等免疫學檢查。
(3)可疑病原體的篩查,包括鼻咽拭子、痰、支氣管肺泡灌洗液的培養或PCR檢查、血培養以及血清學檢查等,確認有無常見細菌、呼吸道病毒及肺孢子菌等感染性疾病。
(4)支氣管肺泡灌洗檢查,肺泡出血在早期可有類似肺炎的影像學表現,但兩者的治療方法完全不同,所以及早進行支氣管肺泡灌洗對DAHS的診斷和指導治療方案非常重要。
原則上對懷疑DAHS患者都應早期行支氣管肺泡灌洗檢查,術中見≥3個獨立的肺段顯示逐漸增多的血性灌洗液,起病48 h後灌洗液中吞噬含鐵血黃素巨噬細胞計數增多(>20%),普魯藍染色陽性 。
同時可透過纖支鏡檢查行細菌、真菌及病毒相關檢測,排除感染性因素。
(5)肺功能檢查提示肺彌散功能[一氧化碳彌散率(DLCO)]升高,與一般的肺間質性疾病相反,DLCO明顯升高為DAHS的特徵表現。
(6)如臨床高度懷疑肺出血-腎炎綜合徵(Good-Pasture綜合徵)、系統性血管炎、SLE、韋格納肉芽腫等,腎活組織檢查(活檢)結合直接免疫熒光染色具有診斷及鑑別診斷價值。
(7)肺活檢的應用仍有爭議。
病理可見瀰漫性肺泡損傷,肺泡充斥紅細胞,肺泡壁和肺泡巨噬細胞內有含鐵血黃素顆粒,多數可見肺毛細血管炎改變,免疫熒光染色可見沿毛細血管有免疫球蛋白及補體沉積。
目前臨床上主要透過支氣管鏡或電視輔助胸腔鏡下肺活檢2種手段取得病理組織,但由於兩者均為有創診斷方法,故存在加重病情、增加死亡率的潛在風險。
DAHS治療策略
明確DAHS診斷後首先應積極治療原發病,去除誘因。
對於感染所致的肺泡出血應積極控制感染,凝血功能失調者應積極糾正。
對確診為自身免疫性肺泡出血患者的治療以免疫抑制劑及腎上腺皮質激素為主。
對嚴重病例,應行大劑量激素衝擊治療,如甲潑尼龍1 g/d衝擊,單用腎上腺皮質激素治療效果不佳者可加用環磷醯胺衝擊治療,維持治療時間主要依DAHS緩解情況及基礎病情的情況而定。
其他免疫抑制劑,如硫唑嘌呤、環孢素、嗎替麥考酚酯、氨甲蝶呤等亦有應用。聯合靜脈注射大劑量免疫球蛋白對控制DAHS、輔助抗感染治療也具有一定療效。
血漿置換或免疫吸附有利於清除血漿抗體、保護腎功能,也是DAHS的輔助治療方法之一。
另有文獻報道,利妥昔單抗作為抗人CD20單克隆抗體能夠有效控制常規治療無效的SLE相關DAHS患者的病情 ,但其長期療效及不良反應有待進一步臨床研究。
需強調的是,DAHS多起病急驟、進展迅速,常合併嚴重低氧血癥、急性呼吸衰竭,應高度關注。
除了病因治療,對症支援治療也非常重要。
應給予充分氧療,對輕、中度患者可應用無創輔助通氣 ,對於重度患者需要有創機械通氣及體外膜肺氧合等手段糾正低氧,同時給予靜脈營養支援,維持水、電解質平衡等對症治療,為全身治療爭取時間。
此外,全血細胞計數監測有助於掌握貧血的嚴重程度、評估疾病的嚴重度及進展情況。
總之,DAHS可由多種因素激發,基礎疾病也多種多樣,並且多數臨床進展迅速,缺少特異性診斷方法,若不能早期診斷、及時治療,則病死率很高。
這就要求臨床醫師正確掌握DAHS的診斷思路,對於臨床上出現咯血、瀰漫性肺泡滲出、低氧血癥、進行性貧血的患者應透過詳細病史採集、體格檢查、影像學檢查、實驗室檢查、纖支鏡等綜合方法儘早確診,早期、合理的治療可降低病死率。
來源：內科理論與實踐,2016,11(04):202-204.
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