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在化學領域，一個廣為人知的原則是所有反應基本上都是可逆的，如Diels-Alder反應、羥醛縮合反應等，正向和逆向的反應都已得到深入研究。但對於過渡金屬催化的反應，尤其是那些涉及C-C鍵斷裂的反應，研究可逆反應則頗具挑戰性。如圖1所示，涉及C-C鍵形成的遷移插入是許多過渡金屬催化轉化的關鍵步驟，其微觀逆過程是β-碳消除。目前，研究最廣泛的β-碳消除由環張力的釋放驅動，包括環丁醇或環丙醇的開環，它們通常形成含羰基的金屬有機中間體（圖1a）。另一種誘導β-碳消除的策略涉及空間張力，例如：Catellani反應的關鍵步驟β-碳消除依賴於反應過程中存在的降冰片基鈀物種的空間位阻增加（圖1b）。其它使β-碳消除的策略則依賴於強π-鍵的形成（圖1c）。

近日，加拿大多倫多大學的Mark Lautens教授課題組以非對映異構的新戊基碘化物為起始原料，報道了鈀催化C-C鍵的可逆形成（圖1d）。研究結果表明這兩種非對映異構體都可以在相同的催化條件下轉化為共同的產物cis-茚並二氫異喹諾酮。透過將鎳催化的碳碘化反應中形成的trans-非對映異構體置於不能進行C-I鍵還原消除的鈀催化劑中，進一步證實了鈀催化的β-碳消除。此外，他們還實現了茚並二氫異喹諾酮類化合物的非對映匯聚性合成。具體而言，當從非對映體起始原料的1:1混合物出發時，能以高達95%的收率獲得單一的非對映異構體；而從trans-非對映體出發時，產物的收率可達94%。相關成果於近日發表在Nature Chemistry 上。

圖1. β-碳消除的策略。圖片來源：Nat. Chem.

首先，作者將非對映異構體trans-1a（由鎳催化的碳碘化反應產生）、Pd(PPh3)4（30 mol%）和K2CO3（4 equiv.）置於甲苯（0.07 M）中於120 °C反應24 h，以45%的收率得到cis-四環產物2a（圖2a），單晶X-射線衍射證實了季碳中心的立體化學與起始原料的立體化學相反，同時還得到了質子化脫金屬副產物3a。當將無環前體（lin-1a）置於相同的條件下進行反應時，以55%的收率獲得cis-產物2a，同時還有10%的副產物3a（圖2b）。有趣的是，當將cis-1a（由鈀催化的碳碘化反應產生）置於相同的條件下進行反應時，以79%的收率得到cis-產物2a，同時副產物3a的含量<10%（圖2c）。這些結果與假設的β-碳消除途徑一致（圖2d）：首先，新戊基碘與鈀(0)催化劑進行氧化加成引發了該反應，然後經β-碳消除產生芳基鈀(II)中間體，後者透過解離機制從烯烴的一個面異構化到另一個面，從而可以進行隨後的遷移插入過程。然而，該過程會導致全碳季碳中心的裂解和重整，因此具有相反的非對映選擇性。事實上，遷移插入後得到的新戊基鈀物種經C-H鍵活化和還原消除便可產生四環茚並二氫異喹諾酮結構。另外，作者推測由於trans 6/5稠環體系的張力，trans-非對映異構體不會發生側芳環的C-H鍵活化。

圖2. 最初的結果及可能的機理。圖片來源：Nat. Chem.

接下來，作者設計了一系列實驗來確定β-碳消除的可能性。作者認為此過程可以用以下兩種替代機制：1）1,3-鈀遷移：即鈀催化劑與新戊基碘進行氧化加成後，可以透過C-H鍵活化-質子化去金屬化形成cis-非對映異構體，接著經C-H鍵活化、還原消除便可得到產物；2）在含有側芳環的另一個立體中心發生差向異構化。為了探究1,3-鈀遷移機制的可行性，作者選擇了帶有乙基的類似底物trans-1b（圖3a），並考慮了三種可能的結果：1）經1,3-鈀遷移和隨後的β-氫消除產生含烯烴的產物；2）經1,3-鈀遷移和隨後的C-H鍵活化、還原消除得到茚苄位帶有甲基的四環產物；3）反應被完全抑制。事實上，當將帶有乙基的類似底物置於10 mol%的催化劑下進行反應時，僅觀察到 β-碳消除級聯產物（2b）為主要產物，這進一步證實了該反應不是透過1,3-鈀遷移進行的。接著，作者將起始原料trans-1c及其相應的芳基碘化物lin-1c置於相同的條件下進行反應時（圖3c），得到了相同的對映異構體2c且對映選擇性沒有降低，這一結果證實了全碳季碳立體中心發生了差向異構化。

圖3. 機理研究。圖片來源：Nat. Chem.

隨後，作者透過密度泛函理論（DFT）計算研究了該反應的能量變化。如圖4所示，作者將鈀氧化加成絡合物1設為起點。接著，芳族骨架對其中一個PPh3配體的初始置換提供中間體2；後者經β-碳消除（TS 2-3, ΔG≠ = 35.7 kcal mol-1）後形成烯烴配位的鈀絡合物3。隨後，烯烴的si面從配合物3脫配位，然後用烯烴的re面進行配位得到芳基鈀配合物4，後者經遷移插入（TS 4-5, ΔG≠ = 8.3 kcal mol-1）形成cis-新戊基鈀絡合物5。5經配體交換得到碳酸鹽絡合物6，後者透過內球協同金屬化去質子化機制（TS 6-7, ΔG≠ = 33.2 kcal mol-1）進行C-H鍵活化形成鈀環7，隨後經還原消除（TS 7-8, ΔG≠ = 15.7 kcal mol-1）得到cis-茚並二氫異喹諾酮並再生活性鈀催化劑。另外，作者還研究了生成trans-茚並二氫異喹諾酮的能量變化（圖4b），並發現β-碳消除的過渡態TS 2-3與trans-C-H鍵活化的過渡態TS 9-10之間存在9.7 kcal mol-1的能量差，這一結果與實驗觀察結果一致。

圖4. 反應的DFT計算。圖片來源：Nat. Chem.

對於R1 位帶有乙基的底物，鎳催化lin-1b的碳碘化反應產生了每種非對映異構體的~1:1混合物。為此，作者著手探索在鈀催化下將cis-和trans-非對映異構體混合物匯聚為單一產物的可能性。如圖5所示，將cis : trans（1:1）的混合物置於Pd(PPh3)4（10 mol%）、Cs2CO3（4 equiv.）和甲苯中於120℃進行反應時，能以中等至優異的收率獲得所需的cis-茚並二氫異喹諾酮產物。特別是，R1位帶有乙基的底物要比甲基底物的反應效果更好，其中p-CF3取代的底物能以95%的收率得到產物2f。值得一提的是，當將lin-1b、cis-1b和trans-1b的1:1:1混合物置於標準條件下進行反應時，也能以71%的收率獲得cis-茚並二氫異喹諾酮2b。

圖5. 底物範圍。圖片來源：Nat. Chem.

與1:1的混合物相比，使用trans-非對映異構體進行的反應通常會降低產率，這可能是由於cis-異構體轉化為產物的效率更高。如圖6所示，缺電子基團取代的底物的反應效果通常優於富電子基團取代的底物，例如：p-和m-CF3取代底物的產率分別為94%（2f）和86%（2g）。即便R1位含有甲基，p-CF3取代的底物也能在10 mol%的催化劑下完全轉化，並以47%的產率獲得所需產物2h，其餘是質子化脫金屬副產物。相比之下，含有甲基的底物在10 mol%催化劑下僅產生13%的產物2a和58%的質子化脫金屬副產物，同時還剩餘~30%的起始原料未反應。需要指出的是，在R1位引入體積更大的nBu可提高反應收率（2i），但仍低於含乙基的底物。另外，側芳基環的鄰位帶有取代基時會嚴重阻礙反應的進行，例如：o-F取代的底物收率為26%；而較大的o-OMe取代底物的收率僅為15%。

圖6. 電子效應對β-碳消除的影響。圖片來源：Nat. Chem.

通常情況下，β-碳消除是由熱力學因素決定的，但電子效應是如何影響β-碳消除過程卻不太清楚。為此，作者利用DFT計算來探究對位取代基對β-碳消除的影響。如圖7a所示，與未取代底物的β-碳消除過渡態（TS 2-3）的活化勢壘相比，吸電子基團CF3取代底物的活化勢壘要低1.1 kcal mol-1，而給電子基團OMe取代底物則將活化勢壘提高了0.8 kcal mol-1，因此吸電子基團CF3取代的底物會提高反應收率，這是因為吸電子基團可以穩定過渡態的同位碳上部分負電荷的積累。另外，作者還透過DFT計算研究了R1位帶有乙基的底物是如何提高反應收率的（圖7b），計算結果表明當R1=Et時，β-碳消除過渡態（TS 2-3）的活化能壘要比R1=Me的活化能壘低3.1 kcal mol-1。

圖7. 反應的電子效應和立體效應的DFT分析。圖片來源：Nat. Chem.

總結

Mark Lautens教授課題組報道了以非對映異構新戊基碘化物為起始原料的鈀催化可逆C-C鍵形成的綜合研究，其中鎳和鈀催化的碳鹵化方法的使用提供了一個理想的系統來研究金屬催化的β-碳消除。從合成的角度來看，異構化起始原料的混合物可以透過非對映匯聚式合成具有全碳季碳立體中心的單一產物。計算和實驗分析表明，中間體鈀氧化加成絡合物的壽命以及吸電子基團的存在對反應的成功起到了重要作用。

Reversible C-C bond formation using palladium catalysis

Austin D. Marchese , Bijan Mirabi , Colton E. Johnson , Mark Lautens 

Nat. Chem., 2022, DOI: 10.1038/s41557-022-00898-0

導師介紹

Mark Lautens

https://www.x-mol.com/university/faculty/4807