眾所周知，傳統抗生素的廣泛使用，特別是濫用，導致了細菌耐藥性的不斷出現。更為嚴重的是，細菌耐藥性的傳播速度已明顯快於新抗生素的研發速度。因此，人類亟需加快尋找新的自然資源用以發展具有獨特化學結構和作用模式的新型抗生素以延緩細菌耐藥性的發生。
2021年12月20日，中國科學院動物研究所朱順義研究員團隊在EMBO Molecular Medicine雜誌上發表了文章Adaptively Evolved Human Oral Actinomyces-Sourced Defensins Show Therapeutic Potential。該發現首次報道了人類口腔來源的放線菌為肽類抗生素的新來源。
多細胞生物的抗微生物肽（也稱肽類抗生素。如防禦素）是一類天然免疫的效應分子，構成了抵禦微生物感染的第一道防線。自發現以來它們一直被認為有望成為傳統抗生素的替代品。可是，儘管長達數十年的研究，很少多細胞生物的抗微生物肽達到了治療系統性感染的臨床應用階段。究其原因，兩個內在的因素是關鍵：（1）它們中的大多數承擔對身體區域性環境的保護作用而不是被輸送到體迴圈，結果導致全身給藥時血清穩定性下降；（2）它們的免疫調節功能會因為全身給藥而產生廣泛的毒性。為此，該團隊提出單細胞原核生物的抗微生物肽可能更具開發前景。
透過對微生物基因組資料庫的搜尋，他們發現了一類限制性分佈於放線菌和粘細菌基因組的多細胞生物防禦素的同源基因。不同於動物和真菌防禦素，定植於人類口腔以及反芻動物的瘤胃和牙菌斑的放線菌來源的防禦素呈現明顯的自然選擇特徵，且所有的選擇位點均定位於分子表面，提示它們在應對複雜的多物種細菌群落中的適應性作用以及自然選擇對其抗菌分子表面的最佳化策略。
研究發現，化學合成的人類口腔放線菌來源的防禦素AMSIN與多細胞生物防禦素在空間結構上高度保守。它對口腔鏈球菌、葡萄球菌的臨床分離株以及肺炎鏈球菌等革蘭氏陽性細菌均表現出強大的抗菌活性，且能與兩類人口腔唾液抗菌因子協同作用。AMSIN特異性抑制敏感細菌肽聚糖的生物合成而引發細菌死亡，該機制通常被認為可以延緩細菌抗藥性的發展。AMSIN對人類和哺乳動物心臟及中樞神經系統的離子通道（如Nav1.5, Kv1.5, Kv4.3 和 hERG）以及兩株人類細胞系（HEK293和HL60）缺乏毒性。它具有高度的人和哺乳動物血清穩定性、低的免疫調節活性且沒有明顯的免疫原性。在肺炎鏈球菌誘發的實驗性小鼠肺炎模型以及耐甲氧西林金黃色葡萄球菌誘發的腹膜炎感染模型中，AMSIN均表現出良好的治療效果。
圖1 細菌防禦素：從基因發現到抗生素藥物先導
該工作獲得了三位國際同行評閱人的高度認可（1. “A very interesting paper.”; 2. “All results are exciting and innovative.”; 3. “The topic of the study is quiet novel and with strong medical impact.”）。其科學意義在於：（1）首次發現適應性進化的口腔放線菌來源的防禦素具有藥物開發潛能；（2）公共可獲取的微生物基因組資源為人類研發新一代抗生素帶來了希望；（3）進一步加大對複雜環境中的放線菌以及粘細菌的基因組測序可能加快新型肽類藥物的發現程序；（4）為研究口腔細菌與人類之間的關係提供了新的線索。
中國科學院動物研究所朱順義研究員為本文的第一和通訊作者。日本北陸先端科學技術大學院大學（JAIST）的Shinya Ohki教授、比利時魯汶大學的Jan Tytgat教授以及國家奈米科學中心的李平博士參加了此項研究。
原文連結：
https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/emmm.202114499
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