問題：酪氨酸激酶抑制劑在治療骨肉瘤中具有一定的療效，且能夠增強患者的化療敏感性。那麼，酪氨酸激酶抑制劑聯合化療對骨肉瘤患者的療效如何？
結果：本研究共分為兩個階段，第一階段為確定聯合治療的藥物劑量（3A，15例），第二階段為擴充套件患者佇列的驗證（3B，20例）。
研究結果顯示，35例入組患者中有18例患者4個月的無疾病進展生存率為51%（95% CI 34-69）。安全性方面，35例患者中有26例出現治療相關不良事件，但無治療相關死亡。
結論:本研究顯示，對於難治性或複發性骨肉瘤患者，酪氨酸激酶抑制劑（樂伐替尼）聯合化療（依託泊苷和異環磷醯胺）初步顯示出了一定的抗腫瘤活性以及可控的安全性。
發表期刊：Lancet Oncol.
影響因子：41.32
發表時間：2021 Sep
01
研究背景
難治性或複發性骨肉瘤是臨床治療的一個挑戰，這類患者預後較差，且尚無確定的治療標準。
根據歐洲腫瘤醫學會指南，難治性或複發性骨肉瘤的系統性治療主要為化療（異環磷酸醯胺聯合依託泊苷或卡鉑；吉西他濱聯合多烯紫杉醇等），或酪氨酸激酶抑制劑治療（索拉菲尼或瑞戈非尼）。
酪氨酸激酶受體通路相關基因突變，包括VEGF、FGF和PDGF等，與骨肉瘤的生長、侵襲和轉移有關。眾所周知，酪氨酸激酶抑制劑對包括骨肉瘤在內的多個癌種具有一定的活性。也有研究表明，酪氨酸激酶抑制劑能過透過修正患者血管結構，從而提高腫瘤細胞對化療藥物的敏感度。因此，酪氨酸激酶抑制劑聯合化療可能是治療骨肉瘤的新思路。前期對骨肉瘤PDX模型實驗證明，樂伐替尼聯合依託泊苷和異環磷醯胺具有抗腫瘤活性，但是目前臨床研究結果尚無資料。
本研究是一個多中心、開放性1/2期臨床試驗，招募了2-25歲的有可檢測或可評估病灶的複發性/難治性骨肉瘤患者，且要求既往VEGF或VEGF受體靶向治療次數不超過2次，預期壽命至少還有3個月。1期（3A佇列）目的是探索聯合方案的劑量，2期（3B佇列）進行擴充套件研究。1期的主要終點是透過評估劑量限制性毒性，明確最佳推薦的2期使用劑量，2期的主要終點是患者4個月時的無進展生存期。
▲ 患者入組及分析流程
02
研究結果
2.1 患者PFS分析
2016年5月-2019年6月，3A佇列篩選入組了30位患者；2018年9月-2019年7月，3B佇列篩選入組了22位患者。3A佇列和3B佇列分別納入了22位和20位符合要求的患者。
在該研究聯合方案中，樂伐替尼推薦的最佳2期劑量設為14 mg/m2·天（每日上限為 24 mg）。1期（3A佇列，n = 15）和2期（3B佇列，n = 20）共35位患者接受了樂伐替尼最佳的2期劑量治療，並被彙總進行預後分析。預後分析顯示，35例患者的4個月無進展生存期率為51%（95% CI 34-69）。
▲ 患者OS和PFS分析
2.2 安全性評估
在安全性方面，患者最常見的3-4級治療相關不良事件主要有中性粒細胞減少（77%）、血小板減少（71%）、貧血（54%）和白細胞計數降低（54%）。35例入組患者中有26例（74%）發生了嚴重的治療相關不良事件，但無治療相關死亡病例。整體而言，樂伐替尼聯合依託泊苷和異環磷醯胺具有可控的安全性。
▲ 患者安全性分析
03
研究結論
本研究證實，“樂伐替尼+依託泊苷+異環磷醯胺”的聯合治療方案在複發性/難治性骨肉瘤患者中展現出了令人期待的抗腫瘤活性及可控的安全性。後期進行擴大研究佇列的3期臨床試驗將能夠進一步驗證這一組合療法，為骨肉瘤患者提供新的治療選擇。
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