四聯療法副作用大、依從性差、耐藥率高、根除率下滑
幽門螺旋桿菌（helicobacter pylori，HP）是一種革蘭染色陰性螺旋狀細菌，主要透過口-口途徑在人與人之間傳播。HP 從口腔進入人體後特異性地定值在胃型上皮，定值後機體難以自發清除，從而造成持久和終身感染[1]。據美國疾病預防控制中心（CDC）2020 健康黃皮書[2]介紹，世界上大約有三分之二的人群感染 HP，在發展中國家尤為常見。
感染 HP 通常沒有症狀，但是 HP 是引起消化性潰瘍和胃炎的主要原因，其主要表現為胃部疼痛，較不常見的症狀包括噁心、嘔吐或食慾不振。與未感染的人相比，感染者患胃癌和粘膜相關淋巴樣淋巴瘤（MALT）的風險增加了 2 到 6 倍。
無症狀感染者不需要治療；有活動性十二指腸潰瘍或胃潰瘍的患者如果感染，應接受治療。治療應根據個人情況確定。
目前我國推薦鉍劑四聯（PPI +鉍劑+ 2 種抗生素）作為主要的經驗性治療根除 HP 方案（推薦 7 種方案）。然而隨著克拉黴素、左氧氟沙星、甲硝唑耐藥率的增加，加上四聯方案成本高、使用藥物多導致患者依從性差等問題出現，新的抗 HP 感染方案的提出有著重要的意義，這其中就包括“高劑量二聯療法”(HDDT)。
四聯療法都治不好，2種藥物能治好嗎？能，且根除率＞90%
去年，國際權威雜誌《幽門螺桿菌》發表了一項研究，採用阿莫西林+PPI的二聯療法，其根治幽門螺桿菌的效果，優於傳統的三聯療法及含鉍劑的四聯療法。
這項分析研究納入了12項隨機對照研究（2249名患者），與當前主流臨床指南推薦的療法比較，抑酸劑+阿莫西林的二聯療法，不管是用於初始治療還是用於補救治療，二聯療法均可獲得較好的療效，根除率達到90.1%；
而且，不良反應發生率低：二聯療法12.9%，傳統方案28%；
由於不良反應發生率低，也有更好的治療依從性；
只有兩種藥物，療程也是14天，治療成本也大大降低。
文獻來源：
GaoC‐P, Di Z, Zhang T, et al. PPI‐amoxicillin dual therapy for Helicobacterpylori infection:An update based on a systematic review andmeta‐analysis. Helicobacter. 2020; 25:e12692. DOI:10.1111/hel.12692.
二聯方案的治療機制和特點
1、充分抑酸，提高療效：
阿莫西林對幽門螺桿菌的抗菌作用具有pH依賴性，當胃內胃酸被充分抑制、胃內的pH值水平能夠持續或者在一天中大部分時間都能夠達到6以上的水平時，阿莫西林可以充分發揮其殺滅幽門螺桿菌的抗菌作用，即胃酸分泌被抑制的越充分，阿莫西林的抗菌療效越高。
透過增加抑酸劑的給藥劑量和頻率，可以增強抑酸劑的抑酸效果，從而使得阿莫西林可以發揮充分的抗菌效果。
由於質子泵抑制劑的療效受人體藥物代謝基因差異的影響，增加質子泵抑制劑的給藥頻率和劑量，可以減小人體基因對藥物抑酸效果的影響，從而提高抑酸效果。
服用質子泵抑制劑後，約需要3-5天的時間可以到達充分抑酸水平；
新型鉀離子競爭型酸阻滯劑（伏諾拉生），其抑酸作用不受人體藥物代謝基因的影響，並具有首劑即可達到全效抑酸的特點，即服用一次藥物就可以達到充分的抑酸水平，其與阿莫西林聯合的二聯療法可以使阿莫西林的抗菌效果發揮得更早、更充分，從而還可以降低細菌對抗生素髮生耐藥的機率，提高治療的成功率。
臨床常用質子泵抑制劑：奧美拉唑、艾司奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑。
2、增加阿莫西林給藥劑量和頻率，提高療效：
阿莫西林對幽門螺桿菌的抗菌效果具有時間依賴性，即阿莫西林對細菌的作用時間越長，其抗菌效果越好，透過增加阿莫西林的給藥頻率，既可以增加阿莫西林與胃黏膜表面接觸的時間，還有利於維持血液中阿莫西林的有效藥物濃度，從而提高了阿莫西林對幽門螺桿菌的殺菌效果，提高了治療的成功率。
對於老年/合併基礎疾病患者，二聯療法同樣有效安全
北大第一醫院的成虹教授，2020年5月29日在《幽門螺桿菌》雜誌發表了一項研究稱，二聯方案對於老年/合併基礎疾病患者，同樣安全有效，依從性好、副反應少。
研究中老年患者平均年齡69歲，常見合併基礎疾病包括高血壓、糖尿病、高脂血症、冠心病、慢性肝腎疾病、腫瘤等，所有患者幽門螺桿菌的根除率91%；
不良反應發生率11%，主要表現為皮疹、腹痛、腹瀉，患者不良反應症狀輕微，均可自行緩解，其中多數患者完成了療程並獲得根除成功；
治療失敗患者主要合併的基礎疾病有：糖尿病、自身免疫病、腎臟病。
我國醫學家2019年的相似研究
2019年3月，陸軍特色醫學中心蘭春慧團隊，研究了最佳化二聯療法根除幽門螺桿菌組方，首次證明與鉍劑四聯療法相當，相關成果發表在《美國胃腸病雜誌》上。
蘭春慧團隊以232名幽門螺桿菌臨床患者為研究物件，進行隨機對照試驗。試驗組為最佳化二聯療法，即艾司奧美拉唑鈉腸溶片、阿莫西林兩種藥物；對照組為四聯療法。
結果表明，兩組的根除率沒有顯著差異，最佳化二聯療法在幽門螺桿菌初治患者中的療效等同於鉍劑四聯療法，且副反應更小，成本更低。
因此，作者建議：對於克拉黴素、甲硝唑及左氧氟沙星高耐藥地區尤其適合，可推薦最佳化二聯方案用於一線經驗性治療。
二聯療法的其他相關研究和可行性
阿莫西林+PPI療法的主要給藥思路是：加大劑量和給藥頻次。
所以定義為“高劑量二聯療法”(HDDT)：
阿莫西林≥2.0g/天，阿莫西林或PPI每日給藥3 ~ 4次，
或阿莫西林與PPI同時給藥14天。
例如我國學者Yang等使用HDDT方案 ：
雷貝拉唑10mg， 阿莫西林 750 mg, 每天4次，療程共14天，根除率為 95.3%。
阿莫西林對幽門螺桿菌的作用時間越長，其抗菌效果越好，透過增加阿莫西林的給藥頻率，既可以增加阿莫西林與胃黏膜表面接觸的時間，還有利於維持血液中阿莫西林的有效藥物濃度，從而提高了阿莫西林對幽門螺桿菌的殺菌效果，提高了治療的成功率。
2015年，多中心隨機試驗證實HDDT方案Hp根除率為95.3%，耐受性和安全性優於經驗一線或指南推薦的補救治療的標準方案。
2015年臺灣省也做了一項大型研究，發現初治患者使用HDDT方案，Hp根除率為95.3%。
因此我們認為，HDDT可作為克拉黴素等根除失敗的首選補救方案；
也可用於有基礎疾病的老年人的首次經驗性治療和失敗後的再治療；
那麼，它可以作為臨床一線的治療方案嗎？
就目前來看，高劑量二聯療法並沒有取代諸如四聯療法的絕對優勢。
同時，高劑量二聯療法在方案上也存在差異，有 tid 給藥，也有 qid 給藥的，在選擇質子泵種類上也存在差異，這也是限制其使用的一大原因。
另外，也有部分研究顯示，使用高劑量二聯療法，其根治率小於 80%。
所以說，在根治幽門螺旋桿菌方面，可以把該方案考慮在內，但並不作為推薦方案。
也許在醫學證據以及個體化治療發展的未來，高劑量二聯療法能夠給一線的治療帶來意外的驚喜。
