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前列腺特異性膜抗原（Prostate-specific membrane antigen，PSMA）是一種Ⅱ型跨膜蛋白，由胞外C末端、螺旋跨膜結構和胞質N末端構成。由於PSMA的胞外區可被抗體、肽、RNA 適配體和小分子識別，使得它成為靶向治療的理想靶分子。最初發現PSMA在正常前列腺分泌上皮中特異性表達，後來發現PSMA在前列腺癌（PCa）中的表達明顯上調，並且其表達水平與疾病的嚴重程度密切相關，被認為是前列腺癌的理想的診斷和治療靶點。近年來有研究發現，PSMA在其他實體腫瘤中也有表達，比如胃癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌等，但是在這些腫瘤中，PSMA分佈於腫瘤血管而不是腫瘤細胞，因此PSMA除了可以作為前列腺癌的治療靶點，還可以作為許多腫瘤的抗血管治療靶點[1]。
圖片來源：Nature
目前，使用PSMA為探針的正電子發射斷層掃描（PET）成像已獲得越來越多的關注，為改善前列腺癌的診斷和治療增加了新的希望，其實是在開發小分子放射性藥物（PSMA抑制劑）方面。其中，PSMA抑制劑主要分為3大類：磷基（包括膦酸鹽，磷酸鹽和氨基磷酸鹽）、硫醇基和尿素基。這些小分子藥物通常具有從血液中洗脫速度快、周圍正常組織攝取率低等特點[2]。近年來，FDA陸續批准了PET成像劑68Ga PSMA-11、18F-DCFPyL、TLX591-CDx、以及卡羅單抗噴地肽上市。相比傳統成像檢測，靶向PSMA的PET成像能結合PET成像的準確性和靶向PSMA的精確性，使醫生更準確地識別前列腺癌轉移或復發。在PSMA治療藥物方面，則主要分為以下幾類：單克隆抗體（mAb）、抗體藥物偶聯物（ADC）、嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）、雙特異性/多特異性抗體、癌症疫苗等。本文將對上述藥物進行綜述。
最新研究進展
1、據不完全統計，目前針對PSMA的研究藥物96個，其中獲批上市4個，申請上市1個，III期臨床8個，II期臨床6個，I/II期臨床14個，I期臨床41個，臨床前22個。
2、企業情況：其中Progenics Pharmaceuticals在研4個，Advanced Accelerator Applications在研4個，Endocyte在研3個，Cancer Targeted Technology在研3個，Pfizer在研3個，Telix Pharmaceuticals在研3個，Amgen在研2個，Poseida Therapeutics在研2個，Clarity Pharmaceuticals在研2個；此外，國內企業遠大醫藥（2個）、邦耀生物（2個）、百濟神州（2個）、東誠藥業（1個）、倍特藥業（1個）、雅科生物（1個）也均在該靶點進行佈局。
3、除放射性藥物外，尚未有靶向治療藥物獲批，目前最高的研發階段處於臨床II期，下表是相關在研藥物的具體資訊。
重點藥物及企業介紹
一、放射性藥物
放射性配體療法（RLT）將放射性同位素連線在能夠與腫瘤特有的抗原相結合的分子上，使產生的放射線更集中在腫瘤組織區域性，殺死癌細胞的同時減少對其他組織的損傷。以PSMA為靶點的RLT則能增加放射性示蹤劑在癌細胞內部的聚集，增強治療效果。經過不斷篩選和迭代，科學家們已經確定了多種能與PSMA有效結合的配體，應用最多的放射性同位素則主要有鎦177（177Lu）、碘131（131I）、錒225（225Ac）、釷227（227TH）、鐳223（223RA）等。
Endocyte（被諾華收購）的177Lu-PSMA-617就是一種靶向PSMA的RLT，它將PSMA-617與發射β射線的177Lu連線在一起，與表達PSMA的前列腺癌細胞結合後，177Lu釋放的輻射能量會輻射並殺死腫瘤細胞。全球III期臨床試驗結果顯示，與最佳標準治療相比，177Lu-PSMA-617顯著改善PSMA陽性轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的總生存期（OS）和放射學無進展生存期（rPFS），患者的死亡風險降低38%。
圖片來源：諾華官網
拜耳（Bayer）一直在開發靶向α粒子療法以治療各種難治性癌症。與177Lu等發射的β粒子相比，α粒子在組織中生效的距離更短，但是在有效距離內對細胞的殺傷效果更強。2021年6月，拜耳又透過收購Noria Therapeutics和 PSMA Therapeutics擴大前列腺癌的管線，其中又獲得了一款靶向PSMA的小分子α粒子療法的開發權益，這是一種基於225Ac的RLT。
二、治療藥物
1、ADC
根據2006年發表於Clinical Cancer Research的一篇報道顯示[3]，將全人源 PSMAmAb與monomethylauristatin E (MMAE)連線，生成了一種新型的ADC。研究者在體外和雄激素非依賴性人類前列腺癌的小鼠異種移植模型中評估了PSMA ADC的抗腫瘤活性，顯示在治療患有人類C4-2腫瘤的小鼠時，與載體或同種型匹配的ADC相比，PSMA ADC顯著提高了9倍的中位存活率（P= 0.0018)，前列腺特異性抗原 (PSA) 血清水平的顯著降低 (P = 0.0068)；此外，40%的治療動物在第500天沒有可檢測到的腫瘤或可測量的PSA，可以認為已治癒。
2021年8月，安博生物（Ambrx）公司宣佈，旗下靶向PSMA的ADC藥物ARX517在I期臨床試驗中完成首例患者給藥。該項多中心、開放標籤、劑量遞增的I期臨床試驗將入組76例既往標準治療失敗的晚期實體瘤患者，在表達PSMA的腫瘤患者中，評估ARX517治療前列腺癌、胰腺癌、肺癌和卵巢癌的安全性、藥代動力學（PK）和抗腫瘤活性。安博生物是一家位於美國聖地亞哥，使用擴充套件遺傳密碼技術開發工程化生物製品（EPB）的生物醫藥公司，2021年6月在紐約證券交易所上市。公司管線包括新一代ADC、雙特異性藥物、靶向免疫腫瘤學療法、調節免疫系統的新型細胞因子以及代謝心血管疾病的長效治療肽，均具有改善的藥理特性和新穎的生物活性。
安博生物的研發管線（圖片來源：公司官網）
2021年9月，恆瑞也公開了靶向PSMA的ADC的新藥專利（CN202010218297.4），該專利涉及抗PSMA抗體、抗PSMA抗體-依喜替康類似物偶聯物的製備方法，以及其用於治療PSMA介導的疾病或病症，尤其是在抗癌中的用途等。此前，恆瑞已經申請多款ADC專利，覆蓋HER2、c-MET、B7-H3、Trop2、EGFR、Claudin 18.2、PSMA、CEA等靶點。下表是恆瑞目前在研的ADC藥物資訊。
恆瑞ADC藥物的開發情況
2、CAR-T
邦耀生物利用具有自主智慧財產權的Quikin CART平臺開發了PSMA-CART和PD1-PSMA-CART細胞，正在針對前列腺癌患者進行I/II期、I期臨床試驗，是目前國內進展較快的CAR-T研究公司。此外，邦耀生物已實現了世界首例PD1敲除非病毒定點整合CAR-T治療淋巴瘤及重型β地中海貧血的突破性成果。
2021年8月，Poseida Therapeutics宣佈，該公司的CAR-T細胞療法P-PSMA-101在治療mCRPC患者的I期臨床試驗中獲得積極初步結果，顯示5名患者接受了預處理化療後進行靶向PSMA的CAR-T細胞以及低劑量IL-2持續輸注，其中2名患者達到了PSA50反應，沒有患者觀察到CRS，使用PSMA特異性CAR-T細胞聯合IL-2比單一療法具有更顯著的抗腫瘤反應；另一項針對7名前列腺癌患者的試驗表明，患者在預處理化療後接受靶向PSMA的CAR-T療法，CAR-T細胞在血液中持續存在長達2周，1名患者病情穩定>16個月。Poseida Therapeutics是一家臨床階段的生物製藥公司，利用專有基因工程平臺技術開發針對包括腫瘤、血友病A、鳥氨酸轉氨甲醯酶 (OTC) 缺乏症、甲基丙二酸血癥 (MMA)在內的多種疾病的細胞和基因療法。
Poseida的研發管線（ 圖片來源：公司官網 ）
3、雙特異性、多特異性抗體
再生元（Regeneron）開發的REGN5678是一種靶向CD28共刺激雙特異性抗體。該雙抗一端與癌細胞表面的PSMA抗原結合，另一端與T細胞表面的CD28受體結合，透過選擇性啟用腫瘤部位T細胞的CD28通路，協同增強PD-1抑制劑和/或CD3雙特異性分子的抗腫瘤活性。目前，REGN5678正在進行和PD-1抑制劑cemiplimab聯用治療前列腺癌的1/2期臨床試驗。臨床前研究顯示，將該雙抗與PD-1抑制劑聯用治療前列腺癌，可協同增加T細胞殺傷腫瘤的作用，並克服PD-1抑制劑的耐藥性。
圖片來源：再生元官網
HPN424是HarpoonTherapeutics開發的一款三特異性抗體，是一種50-kD的單一多肽，含有三個結合結構域——人PSMA、人血清白蛋白和人CD3。2021年ASCO上，Harpoon Therapeutics公佈了HPN424的1/2a期試驗結果。截至2021年4月，試驗納入89名先前至少接受過5線治療的mCRPC患者，結果顯示：20%（15/74）的患者接受了至少6個月的治療，其中1名患者出現部分緩解(6.67%，1/15)；未達到機體最大耐受劑量（MTD），3級CRS發生率達4%，3級AST和ALT升高（21%和16%）。Harpoon 是一家臨床階段的免疫腫瘤學公司，基於抗體衍生平臺TriTAC和和ProTriTAC，旨在設計靶向穿透和破壞實體瘤和血液系統惡性腫瘤的藥物。
Harpoon的研發管線（圖片來源：公司官網）
4、腫瘤疫苗
INO-5401是由InovioPharmaceuticals開發的一種靶向hTERT、WT1和PSMA的DNA疫苗，並有可能與檢查點抑制劑聯用成為一種強大的癌症免疫療法。美國國家癌症研究所此前強調了hTERT、WT1和 PSMA的作用，據報道，這三種抗原在多種人類癌症中過度表達且經常發生突變，在癌症患者的治療中靶向這些抗原被證明是有效的。2020年神經腫瘤學會 (SNO)年會上，公佈了一項在52名膠質母細胞瘤（GBM）患者中進行的 1/2 期、開放標籤、多中心試驗資料。研究表明，INO-5401 + INO-9012與 Libtayo、放療 (RT) 和替莫唑胺 (TMZ) 聯用具有耐受性、免疫原性，並可能提高新診斷GBM患者的中位生存期。Inovio Pharmaceuticals是一家生物技術公司，致力於推動DNA藥物的發展。
Inovio的DNA藥物研發管線（圖片來源：官網）
PF-06755990、PF-06755992是輝瑞開發的兩款癌症疫苗，目前正在評估與sasanlimab、替西木單抗聯合使用，在前列腺癌、去勢抵抗前列腺癌患者中的劑量安全性、藥代動力學和藥效學情況[4]。研究結果顯示，某些患者的免疫反應 (ELISpot) 呈陽性，38.5%的患者發生了G3或G4的治療相關不良事件 (TRAE)；2例患者發生G5的TRAE；與mCRPC相比，免疫治療相關的不良反應（irAE）在生化復發（BCR）中更常見。研究表明接種腫瘤疫苗的安全性是可控的。
參考文獻
[1] 焦點. PSMA在多種腫瘤中的表達分析及靶向PSMA的抗體偶聯藥物用於前列腺癌治療的研究[D].中國人民解放軍空軍軍醫大學,2019.DOI:10.27002/d.cnki.gsjyu.2019.000047.
[2] Eder M, Schäfer M,Bauder-Wüst U, et al. 68Ga-complex lipophilicity and the targeting property ofa urea-based PSMA inhibitor for PET imaging[J]. Bioconjugate chemistry, 2012,23(4): 688-697.
[3] Ma D, Hopf C E,Malewicz A D, et al. Potent antitumor activity of an auristatin-conjugated,fully human monoclonal antibody to prostate-specific membrane antigen[J].Clinical Cancer Research, 2006, 12(8): 2591-2596.
[4] Autio K A, Higano C S,Nordquist L T, et al. First-in-human, phase I study of PF-06753512, avaccine-based immunotherapy regimen (PrCa VBIR), in biochemical relapse (BCR)and metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)[J]. 2021.
[5]各公司官網
