圖片來源：UCSF Health
這種病毒，雖說名字裡有“單純”兩個字，可怎麼看都不單純……
有一種病毒。在全球50歲以下的人類中，37億人（67%）都是它的攜帶者。
這種病毒叫做1型單純皰疹病毒。它和大多數病毒不同的地方，在於能入侵神經系統。大部分人在被感染後，可能不會有任何症狀；但也有少數不幸的人，會因此而致盲，或是患上危及生命的腦炎。
所以，學界一直十分關注這種病毒的感染機制。科學家們已經知道，病毒在入侵細胞後，是靠一些馬達蛋白載著它前往細胞核，然後在那裡盡情繁衍；但他們並不清楚這些分子馬達究竟是如何被病毒操控的。
而如今，有支研究團隊發現了一個奇妙的現象：病毒會在首次感染的細胞裡抓住一種馬達蛋白，並策反它。等要進行下一輪感染的時候，就能讓它帶路。科學家把這項研究成果發表在《自然》雜誌上。
就用現成的交通設施
如果把人體的一個細胞看作一個城市，市內有各種各樣的分子（蛋白質、核酸等），要往來於不同的街區，所以道路和交通工具必不可少。細胞城市裡有一種軌道名叫微管，就是許多物質要走的“路”；軌道上跑著一些馬達蛋白，就是那些物質要乘坐的“車”。
軌道對應微管，礦車對應馬達蛋白，苦力怕對應馬達蛋白傳送的貨物（圖片來源：adanfime9）
病毒入侵細胞時，也要藉助這套交通設施，從某個不知名的角落跑到市中心：細胞核。只有進入細胞核，病毒才能把自己的遺傳物質，混進細胞原本的DNA裡，讓細胞幫忙生產病毒繁殖所需的物質。由此，細胞變成了病毒製造廠，為後續的感染添磚加瓦。
不過，假如病毒要感染一個神經元，可能就不像感染其他細胞那樣容易。畢竟，神經元有條很長的尾巴叫“軸突”。如果病毒從末端入侵，要先走過長長的微管到達神經元的細胞體，才有機會“一發入核”。
神經元，尾巴很長（圖片來源：freepik）
所以，不是隨便什麼病毒都有能力攻陷神經系統。不過，1型單純皰疹病毒可以，狂犬病病毒或偽狂犬病病毒也可以，這類病毒就被稱作“嗜神經病毒”。科學家很想知道，這樣的病毒在利用馬達蛋白傳送自己的時候，是不是有一些超乎尋常病毒的能力。
抓住它，策反它，留著用
上文提到，細胞裡有種軌道叫“微管”。在這軌道上跑運輸的馬達蛋白有兩種，一種叫動力蛋白（dynein），一種叫驅動蛋白（kinesin），病毒抓住它們，便可沿著軌道行進。而在兩種馬達蛋白中，對嗜神經病毒來說，驅動蛋白有著更特別的意義。
科學家先用1型單純皰疹病毒（HSV-1）去感染了人類的視網膜色素上皮細胞（RPE）。假如你想問為什麼用上皮細胞，因為比起神經元，上皮細胞直接和外部環境接觸，在病毒來襲時常常首當其衝。
用HSV-1病毒感染細胞，左為正常上皮細胞，右為缺乏驅動蛋白的上皮細胞（圖片來源：原論文）
這第一輪感染的結果是：當正常的上皮細胞被HSV-1病毒入侵，病毒的衣殼大部分都留在了細胞核膜上，代表那些病毒已成功進入細胞核；但當細胞裡缺乏驅動蛋白的時候，病毒衣殼會大量堆積在細胞質中，也就是說進入細胞核的病毒比較少。
科學家相信，在首輪感染過程中，細胞中的驅動蛋白可以幫助病毒攻入細胞核。
接下來，就該進行二輪感染了。這次，團隊是在上皮細胞裡培養HSV-1病毒，然後用這些病毒去入侵初級感覺神經元（primary sensory motor）。其中，一部分病毒是在（自帶驅動蛋白的）正常上皮細胞裡培養，另一部分病毒則是在缺乏驅動蛋白的上皮細胞裡培養。不過，它們要襲擊的神經元，都是自帶驅動蛋白的。
既然神經元裡已有驅動蛋白，那麼兩組病毒襲擊神經元時，應該都能順利攻入細胞核才對？
但第二輪感染的結果並非如此。用正常上皮細胞裡培養好的病毒去感染神經元，衣殼大部分都在細胞核膜上，表示大量病毒已入核；而在缺乏驅動蛋白的上皮細胞裡組裝出廠的病毒，能到達神經元的細胞核附近，但攻入核內的卻很少。
神經元結構圖，黃色球狀為細胞核（圖片來源：Mariana Ruiz LadyofHats & PhiLiP）
也就是說，哪怕進行二輪感染的時候，環境中有驅動蛋白，也無法填補首輪感染時的驅動蛋白缺失。想到這裡，科學家們覺得病毒很可能在首輪感染的過程中，就把一些驅動蛋白帶出了上皮細胞，留待下輪感染時使用。
這不止是猜測，研究人員依靠顯色實驗，證明HSV-1病毒的確把上皮細胞中的驅動蛋白帶到了細胞外。而在後續感染神經元時，病毒也真的用到了它們：
具體說來，科學家對上皮細胞中常見的驅動蛋白進行了特殊替換，然後對神經元使用一種藥物，能讓攜帶特殊驅動蛋白的病毒在軌道（微管）上動彈不得。結果，在這種上皮細胞中培養的病毒，對神經元的感染能力果然下降，這足以說明病毒對上皮細胞中偷來的驅動蛋白有所依賴，神經元中的驅動蛋白難以取代。
上方粉色為替換後的特殊驅動蛋白，在藥物作用下無法在軌道（微管）上繼續移動；下方暗黃色為正常驅動蛋白
科學家解釋說，HSV-1病毒在抓住上皮細胞裡的驅動蛋白後，會把它同化（assimilate）成自己的一部分，並給它新的用途——原本是替細胞傳送貨物的蛋白，被“綁架”後就只為病毒服務了。
太毒了，怎麼防？
研究人員還有一點想不明白，為什麼神經元裡有驅動蛋白、病毒卻偏要“策反”上皮細胞的蛋白來用。不過，能搞清1型單純皰疹病毒是如何利用馬達蛋白，已經讓科學家十分欣喜：
從神經元的末端到細胞體，大約需要8小時，走過神經元長長的軸突時，病毒主要依靠的是動力蛋白（Dynein）；而從神經元的細胞核附近衝入核中，病毒則要靠驅動蛋白（Kinesin），其中還包括從上皮細胞裡偷出的驅動蛋白。
相比之下，許多平平無奇的病毒，準備去往下個細胞的時候，除了自身蛋白之外，幾乎不會再帶什麼額外的東西。如果想感染神經元，可能會顯得有些弱小。
而科學家之所以尤其關心1型單純皰疹病毒，是因為它們一旦侵入神經系統，就幾乎不可能再被消滅。
唇皰疹，大部分被HSV-1感染的患者，也未必會經歷（圖片來源：BotMultichill）
雖然，大多數人被感染後，病毒處在休眠或潛伏狀態，沒有什麼明顯症狀；但也有一部分人，在周圍神經系統被入侵後，會時而出現複發性感染；更有少數人的中樞神經系統（腦或脊髓）被攻陷，甚至受到生命威脅。
這項新研究的作者之一、西北大學的格雷格·史密斯（Greg Smith）教授說：“我們很迫切地需要一種疫苗，來防止皰疹病毒進入神經系統。”而掌握1型單純皰疹病毒的感染機制，也算是為疫苗研發打開了新的大門。
不過在疫苗誕生之前，你可能也想知道，有什麼情況能讓這種病毒無法感染。最直接的思路是，它需要驅動蛋白幫忙才能攻入細胞核，只要它抓不住驅動蛋白，我們就安全了吧？
1型單純皰疹病毒，抓取驅動蛋白和動力蛋白，靠的是同一個抓手：pUL36蛋白。而同為嗜神經病毒的偽狂犬病病毒也有pUL36來抓取那兩種馬達。科學家改變了偽狂犬病病毒的遺傳物質，破壞掉pUL36與驅動蛋白的結合位點，讓病毒只能結合另一種馬達。他們發現，這樣的病毒完全進不到細胞核裡，便無從複製、無從傳播了。
圖片來源：Sigmund/Unsplash
也就是說，環境中缺乏驅動蛋白，只是讓這些嗜神經病毒的感染力下降些許，但失去驅動蛋白的抓手，則會讓它們真正“斷子絕孫”，無力攻克任何細胞。
撰文：栗子
審校：Clefable
原論文：
https://www.nature.com/articles/s41586-021-04106-w
參考連結：
https://www.eurekalert.org/news-releases/935029
https://arstechnica.com/science/2021/11/herpes-viruses-steal-one-cells-protein-use-it-to-infect-another/
https://www.sciencealert.com/herpes-viruses-have-a-surprisingly-devious-way-of-invading-our-nervous-system
https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/herpes-simplex-virus
