微奈米馬達藥物遞送技術是一種基於藥物載體自身可發生自主運動的新型體內藥物遞送模式，可以在無損模式下促進治療藥物在病變部位的有效富集、滯留與滲透。
它將為現代生物醫學研究提供新的理念、技術和方法，可以在微奈米層面上拓展針對重要生物醫學問題的解決新視野，建立新的疾病治療原則和可能的應用模式。
本文闡釋了微奈米馬達藥物遞送技術的研究進展，介紹了微奈米馬達藥物遞送體系的具體應用案例等，並展望了該領域的未來發展趨勢。
奈米載藥技術（nano drug-loading technology）屬於奈米級微觀範疇的藥物載體輸送體系，透過將藥物包封於奈米顆粒中，達到改善藥物的親水性、可控調節釋放速度、增加生物膜透過性、改變體內分佈、提高生物利用度等目的。
癌症治療中奈米藥物遞送載體及其理化性質
現代醫學的發展迫切需要更多能夠提高藥物在病變部位富集及滲透的奈米藥物遞送技術的支援，但傳統奈米藥物載體均是基於被動擴散的奈米顆粒，主動性及選擇性欠佳。
微奈米馬達是一種能夠將周圍環境中的化學能或其他能量轉化為機械動能從而產生自主運動的人造機器，也被稱為微奈米機器人。
生物醫用類微奈米馬達的研究涉及多個領域，正在形成一個綜合性的交叉學科，並迅速成為當前生物醫學技術領域研究前沿。
微奈米馬達的給藥方式
目前，距離在疾病治療中實現微奈米馬達藥物傳遞技術的優勢還很遙遠，原因包括：微奈米馬達的生物安全性、體內不良免疫反應、藥物脫靶現象等。
身體各部位疾病治療方法的特殊性和病變組織微環境的複雜性，也要求微奈米馬達具備相應特殊的給藥方式。
如對於眼科疾病，需要考慮眼睛的特殊結構和血眼屏障的存在以確定給藥方法；基於胃腸道的微環境生理特點設計微奈米馬達以治療胃腸道疾病；骨科疾病則面臨著關節腔內病變部位藥物生物利用度低的問題；心血管疾病通常透過靜脈注射載藥微奈米馬達實現給藥，根據病因、特殊的微環境和特殊的治療，需要設計基於微奈米馬達的藥物釋放系統。在這些特殊微環境中的給藥方式，均有取得了一定的進展。
而由於腫瘤微環境的特殊性，傳統奈米治療藥物在腫瘤中的擴散和滲透存在一定的困難。透過靜脈注射和腫瘤原位注射，微奈米馬達利用其自主運動能力可有效地改善藥物在腫瘤組織中的擴散和滲透。
微奈米馬達的藥物負載方式
藥物的負載方式以及對運輸過程/病變組織微環境的響應決定了藥物在遞送過程中的滲漏和靶位的釋放速度，最終影響到治療效果和相關副作用的有害程度。
而微奈米馬達的結構直接影響其藥物負載方式，迄今已開發出多種結構。
有研究團隊引入多孔概念，設計了一種表面塗覆含有藥物克拉黴素的聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）層和殼聚糖層的Mg基微米馬達，用於負載疾病治療所需的藥物，但這些微奈米馬達不能很好地滿足疾病聯合治療要求。
針對疾病的複雜性和多變性，研究人員設計了一種具有大孔/介孔複合結構的奈米馬達，可以負載小規模藥物阿黴素（DOX）和大規模靶向藥物肝素/葉酸奈米顆粒，在腫瘤治療中取得了理想的治療效果。
微奈米馬達的靶向能力
儘管很多藥物都具有殺死有害細胞或減輕疾病的能力，但大部分不能有效富集於病變部位，導致療效欠佳，且毒副作用明顯。
因此，擔負載藥功能的微奈米馬達應具有靶向目標細胞或病變組織的能力。
馬達基體的化學識別修飾和負載可特異性靶向病變細胞的物質，以及利用磁場、電場、近紅外（NIR）光照射等方式都可以實現微奈米馬達對藥物的靶向運輸。
但有研究者報道了化學識別策略可能存在明顯的個體差異性，給藥物基於化學識別原理的靶向遞送策略提出了新問題。
依賴外場調控賦予微奈米馬達靶向能力的研究非常多：一種磁驅動柔性Ag/Ni奈米線馬達，在外加磁場控制下，可實現在生物介質中將載藥微粒Fe2O3/DOX-PLGA定向輸送到HeLa癌細胞；基於仿生理念設計的血小板膜塗覆多孔載藥馬達，可實現血小板膜仿生修飾奈米馬達在血栓部位的有效聚集。
此外，基於生理病變處葡萄糖、活性氧、炎症因子等的濃度梯度來構建具有靶向能力的趨化性微奈米馬達，也是熱點研究方向。
微奈米馬達在生理環境下的
藥物遞送運動
從驅動力來源，可將微奈米馬達分為生物馬達、物理馬達和化學馬達三大類，分別透過生物體自身的運動能力、外加物理場的驅動作用和化學反應的驅動力實現在介質中的主動運動，在實際生理複雜環境中微奈米馬達的運動行為受到越來越多的關注。
微奈米馬達藥物遞送示意
當微奈米馬達在人體生理環境中發生自主運動時，會受到細胞、組織和多種體液的影響，許多研究人員透過創新設計微奈米馬達驅動源和基材，提高其在複雜生理環境中的運動能力。
還可以透過微奈米馬達的表面親水性修飾技術減少血液蛋白的黏附，以及透過微奈米馬達表面電荷的控制來減少巨噬細胞的吞噬，提高微奈米馬達的生理環境相容性，從而有利於藥物遞送運動。
利用微奈米馬達所釋放藥物實現病理組織的增溶或消融，由此提高微奈米馬達在複雜生理環境中的移動能力，也是研究熱點。
微奈米馬達自主運動在
提高細胞攝取和組織滲透性
方面的促進作用
負載藥物的微奈米馬達進入目標細胞的效率是疾病治療的重要因素，同被動奈米顆粒類似，微奈米馬達可以透過表面修飾的方式實現目標細胞對其內吞或非內吞過程。
令研究者感興趣的是，微奈米馬達的自主運動在提高細胞攝取方面的功效及相關機制。已有研究包括：近紅外驅動介孔二氧化矽/鉑奈米馬達的自主運動行為不能改變細胞攝取的方式，但對攝取效率有明顯的促進作用；超聲波可驅動奈米馬達對細胞攝取更快的內化過程；聚合物基兩面神（Janus）奈米馬達具穿透腫瘤血管內皮模型的能力。
微奈米馬達還可能促進解決微奈米載體及其負載藥物在病變組織的通透性差這一關鍵問題。有研究發現：具有酶活性的仿生微米馬達可以透過自主運動能力增強其在黏蛋白凝膠中的滲透性；一種載藥微米馬達能夠透過自主運動有效嵌入胃腸組織黏膜。
不同型別的微奈米馬達與病理細胞/組織之間的相互作用非常不同，具有不同的滲透模式和機制。研究人員嘗試建立了微奈米馬達與腫瘤細胞之間相互作用以及腫瘤組織通透性機制研究與評估的體系，為以後該領域的深入研究提供理論依據和方法論。
微奈米馬達藥物
遞送體系的應用案例
微奈米馬達的生物醫學應用案例
（a）血小板膜修飾的介孔-大孔二氧化矽/鉑奈米馬達，用於靶向血栓部位以及抗凝血藥物的遞送；（b）介孔-大孔奈米馬達負載多種藥物用於腫瘤治療；（c）微米馬達遞送活性藥物用於治療胃部感染
- 心血管疾病的治療
心血管疾病已經取代癌症，成為危害人類健康的首要原因，給藥途徑通常是靜脈給藥。
藉助仿生學原理和光熱技術，有研究人員提出了一種具有自主運動能力的血小板膜包覆載藥多孔奈米馬達，用於靜脈血栓的治療研究；也有研究團隊開發了一種基於Janus膠囊微馬達包被紅細胞膜的光熱溶栓平臺，可以為微馬達提供良好的生物相容性，且在近紅外照射下，Janus膠囊微馬達在熱傳導力的作用下產生快速運動。
血液環境的複雜性對微奈米馬達技術提出了更高的要求，對相關問題的探索已成為微奈米馬達在心血管疾病治療中的主要研究內容。
- 癌症的治療
微奈米馬達技術將先進的材料合成技術、能量轉化技術、生物相容和功能表面修飾技術相結合，整合具有自主運動能力的奈米尺度藥物傳遞系統，為藥物在生理環境下的傳遞提供更高的效率，以應對癌症的複雜性和變異性。
有研究團隊利用脲酶驅動的奈米馬達來裝載、釋放以及高效遞送抗癌藥物DOX，提高了抗癌藥物對HeLa細胞的殺傷效率；該團隊還報道了脲酶驅動的介孔二氧化矽奈米馬達靶向治療膀胱癌細胞三維球體模型。
此外，一種利用磁性奈米線馬達啟用化療前藥5-氟-1-丙炔基尿嘧啶，可實現腫瘤的雙正交靶向治療；而負載DOX的肝素/葉酸/L-精氨酸雜化奈米馬達，可在腫瘤活性氧微環境下產生自主運動並持續釋放NO，實現了腫瘤化療中藥物的深度滲透和多藥耐藥的有效逆轉。
- 胃腸道疾病的治療
無毒自毀性載藥微奈米馬達能夠利用胃腸道環境提供的燃料，產生自主運動並滲透到胃腸黏膜中，從而實現長期停留。
再根據胃腸道的特定生理特性觸發藥物的釋放，由此減少口服次數，大大降低藥物的毒副作用。
將酸驅動Zn基微馬達應用於活體小鼠模型，實現了對該馬達在小鼠胃內的分佈、滯留、藥物遞送能力和急性毒性的檢測，在此基礎上研製出的Mg基微米馬達，可用於治療胃腸道幽門螺桿菌感染。另一利用微米馬達治療胃腸道疾病的方法，將藥物輸送到特定部位的同時，可以輔助病理組織的成像和觀察，具有非常實際的生物醫學應用價值。
結論
由於解析度和靈敏度的不足，目前應用於生物醫學微奈米馬達的活體成像技術無法滿足體內微奈米馬達的跟蹤要求，成為微奈米馬達進入臨床試驗的障礙。
許多先進的疾病治療技術與微納馬達相結合的研究也開始受到研究者的關注，如幹細胞技術與微奈米馬達技術的結合，基因轉移技術的發展也將得益於微奈米馬達的介入。
由於傳統給藥系統的安全侷限性和腫瘤微環境的複雜性，目前腫瘤免疫治療的研究與免疫治療臨床應用還有很大差距，主要原因之一是腫瘤部位T細胞浸潤不良。利用微奈米馬達技術提高T細胞在腫瘤部位的高效浸潤，可能會成為未來此領域研究的熱點。
把更先進的醫療技術結合起來，構建更復雜、更具醫療優勢的平臺，是多學科交叉的意義，也是時代進步賦的必然結果。
科學家正在積極提出微奈米馬達的新概念、新思路、新材料和新的生物醫學應用，這些工作集中於設計更好的生物安全性微奈米馬達、智慧微奈米馬達、新的治療模式、新的生物醫學要求以及構建更完整的微奈米馬達體外和體內實驗系統等方面。
微奈米馬達在生物醫學領域的未來目標是在疾病的早期準確診斷、有效的藥物傳遞、區域性精確治療、清晰的成像和細胞/組織的可控操作等方面取得實際的臨床應用進展。
基於微奈米馬達技術的生物安全、高效、多功能診斷治療劑的研究和相關診斷治療方案的實施，將是微奈米科學、生命科學、醫學、材料科學、物理、化學等領域專家的協同攻關。
本文作者：萬密密，陳田田，毛春，沈健
作者簡介：萬密密，副教授，南京師範大學化學與材料科學學院、生物醫藥功能材料國家地方聯合工程研究中心，研究方向為生物醫用微奈米馬達；毛春（通訊作者），南京師範大學化學與材料科學學院、生物醫藥功能材料國家地方聯合工程研究中心，教授，研究方向為生物醫用材料。
論文全文發表於《科技導報》2021年第20期
本文有刪減，歡迎訂閱檢視
