秦環龍等STTT：“促癌壞菌”卻增強免疫治療效果

11 月 22 日的《熱心腸日報》，我們解讀了 9 篇文獻，關注：具核梭桿菌，早發性大腸癌，野生化，基因毒素，腸癌轉移，肝癌，免疫療法，卵巢癌。

秦環龍團隊：大腸癌中的“壞”細菌，或能在免疫治療中發揮“好”作用

Signal Transduction and Targeted Therapy——[18.187]

① 分析41名接受PD-1阻斷治療的結直腸癌（CRC）患者，發現具核梭桿菌（Fn）水平較高的患者有更好的治療效果；② 在多種CRC小鼠模型中，Fn可增強PD-L1阻斷治療的抗腫瘤效果、延長生存期，並使對PD-L1阻斷治療不應答的小鼠產生應答；③ 機制上，Fn可活化STING訊號通路誘導CRC細胞表達PD-L1，並增加IFN-γ+CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞的積累，從而提高腫瘤對PD-L1阻斷治療的敏感性；④ 在CRC患者衍生的類器官中，暴露於Fn可提高對PD-L1阻斷治療的應答。

【主編評語】

很多研究顯示，結直腸癌（CRC）中的具核梭桿菌是促癌的“壞”細菌，能增強CRC的化療耐藥性、抑制免疫。同濟大學附屬上海第十人民醫院秦環龍團隊在Signal Transduction and Targeted Therapy上發表的一項最新研究卻發現，具核梭桿菌對CRC治療可能也有“好”的一面——增強抗PD-L1免疫治療的效果，並闡釋了相關作用機制。這些發現揭示了具核梭桿菌在CRC免疫治療中的新作用，併為臨床預測PD-1/PD-L1阻斷治療的療效提供了潛在的生物標誌物。（@mildbreeze）

【原文資訊】

Fusobacterium nucleatum enhances the efficacy of PD-L1 blockade in colorectal cancer

2021-11-19, doi: 10.1038/s41392-021-00795-x

國內團隊：早發性大腸癌患者的腸道菌群特徵

Nature Communications——[14.919]

① 納入2個佇列共1038人，包含早發性大腸癌（yCRC）、晚發性大腸癌（oCRC）和相應對照者，用16S測序分析糞便樣本，並對200個樣本做宏基因組測序；② 相較於同齡對照，yCRC菌群多樣性降低，但高於oCRC；③ Flavonifractor plautii是yCRC中的一個重要的富集菌種，而鏈球菌屬在oCRC中增多；④ yCRC有獨特的細菌代謝功能特徵，以DNA結合和RNA依賴的DNA生物合成過程為主；⑤ 建立隨機森林分類器模型，可基於微生物標誌物將yCRC和oCRC與健康人進行區分。

【主編評語】

早發性結直腸癌（yCRC，<50歲）的發病率正在快速增加，且其侵襲性更強，但目前關於yCRC的腸道菌群及其診斷價值尚缺乏深入研究。Nature Communications最新發表了復旦大學附屬腫瘤醫院馬延磊團隊的研究，重點分析了yCRC的腸道菌群組成和功能改變，揭示了其與晚發性CRC（oCRC，≥50歲）的差異，並基於糞便菌群標誌物開發了診斷模型，或能用於yCRC的檢測。（@mildbreeze）

【原文資訊】

Dysbiosis of human gut microbiome in young-onset colorectal cancer

2021-11-19, doi: 10.1038/s41467-021-27112-y

模擬農場生活環境可預防小鼠的大腸癌？

Gut Microbes——[10.245]

① 遺傳性結直腸癌（CRC）小鼠野生化後，其CRC發病率顯著降低、菌群結構改變、變形菌門丰度增加；② 實驗室小鼠野生化後，對化學物誘導的CRC產生抗性，出生後野生化較成年後效果好；③ 野生化小鼠菌群結構與實驗室小鼠不同，對遺傳變異和結腸炎誘導的致癌作用和菌群變化有抗性；④ 野生化小鼠腸道短鏈脂肪酸SCFA濃度低、產SCFA菌也少；⑤ 相反在化學誘導CRC過程中實驗室小鼠產SCFA菌顯著減少；⑥ 野生化小鼠T細胞、NK細胞更成熟，IFN-γ反應增強。

【主編評語】

農場環境生活史與多種疾病發病率降低相關，但具體機制還未闡明。Gut Microbes近期發表的一篇文章透過將遺傳性結直腸癌（CRC）模型鼠及化學誘導型CRC模型鼠野生化飼養，將發病率降低表型與菌群結構、腸內代謝物及免疫系統關聯分析，揭示了野生化透過增加菌群結構穩定性、腸內短鏈脂肪酸SCFAs濃度穩定性及促進腸繫膜淋巴結免疫系統成熟等，抑制結直腸癌的發生。該研究揭示了農場型環境對結直腸癌發生的抑制作用，並建立了野生化小鼠造模的技術方法，為更多疾病與農場型環境的關聯研究提供了方向。（@好雨）

【原文資訊】

Naturalizing laboratory mice by housing in a farmyard-type habitat confers protection against colorectal carcinogenesis

2021-11-09, doi: 10.1080/19490976.2021.1993581

Cell子刊：大腸桿菌產生的基因毒素如何促大腸癌（評論）

Cancer Cell——[31.743]

① Colibactin是一種大腸桿菌的pks毒力島基因編碼的非核糖體合成的聚酮化合物；② Colibactin能與宿主DNA形成鏈間交聯，阻礙DNA複製，引發DNA損傷反應；③ 一種情況下，Colibactin造成宿主DNA雙鏈斷裂，可被宿主修復以最小化突變載量，但會留下突變標記；④ 另一種情況下，不能被修復的DNA損傷會造成染色體畸變，引起染色體不穩定，促進癌變；⑤ Colibactin驅動的致癌作用仍有爭議，但腸道中存在pks+細菌的個體應被視為結直腸癌發展的考慮因素。

【主編評語】

近年多項研究揭示了大腸桿菌產生的基因毒素colibactin促進大腸癌的機制。Cancer Cell近期發表的評論文章對相關發現進行了總結，提出colibactin誘導的宿主細胞DNA損傷反應的兩種結果，分別導致特徵性的DNA損傷基序和染色體不穩定，而後者可能是其促大腸癌的主要方式。（@mildbreeze）

【原文資訊】

Mechanistic dissection unmasks colibactin as a prevalent mutagenic driver of cancer

2021-11-08, doi: 10.1016/j.ccell.2021.10.010

Lancet子刊：靶向腫瘤EMT，改善大腸癌（綜述）

The Lancet Oncology——[41.316]

① EMT涉及腫瘤細胞的細胞、基因、生理、代謝等層面的變化，可促進腫瘤的侵襲、轉移和耐藥；② EMT有不同程度，部分EMT的腫瘤轉移潛能最高；③ EMT調控涉及誘導（TGF-β等訊號通路）、調節（Snail、Zeb、Twist轉錄因子）和效應因子（E-cadherin等上皮粘附蛋白缺失、vimentin等間質蛋白過表達）；④ 這些因子可用於預後預測，並作為治療靶點（如靶向誘導通路的激酶抑制劑），EMT抑制藥物或可用於化學預防、克服傳統藥物耐藥性、減少轉移復發。

【主編評語】

上皮-間質轉化（EMT）是一種細胞過程，在這個過程中，細胞失去其上皮特性（如細胞極性及細胞-細胞接觸），而獲得間質特性（如增加移動性）。在結直腸癌中，EMT在腫瘤的進展、轉移和抗藥性方面有重要作用。越來越多的證據表明，EMT標誌物可用於結直腸癌的結局預測和治療。The Lancet Oncology發表的這篇綜述，描述了EMT的基本原理，總結了能夠靶向EMT標誌物的潛在藥物，並探討了EMT藥物研發中存在的障礙。（@mildbreeze）

【原文資訊】

Novel therapeutic strategies: targeting epithelial–mesenchymal transition in colorectal cancer

2021-08-01, doi: 10.1016/S1470-2045(21)00343-0

治療轉移性大腸癌：從實驗室到臨床（綜述）

Cancer Discovery——[39.397]

① mCRC患者可採用化療、生物靶向性治療（如EGFR單抗、抗血管生成療法等）和免疫治療，但僅小部分患者有較好療效，研究預測治療反應的生物標誌物可幫助臨床決策；② 患者衍生的異種移植物（PDX）和類器官，可用於研究生物標誌物、治療靶點、藥物篩選、腫瘤對治療壓力的適應性、腫瘤演化、促癌機制等；③ 該領域面臨的挑戰和機遇包括：患者PDX和類器官的長期基因組結構維持、臨床試驗應用、在人源化小鼠及類器官共培養中整合腫瘤免疫微環境。

【主編評語】

轉移性結直腸癌（mCRC）患者的5年生存率較低（只有14%），但中位總生存期已從12個月延長到了30個月。這種臨床治療上的進步可歸因於手術技術的改進和更有效的系統性治療的應用。Cancer Discovery發表的這篇綜述，概述了目前用於mCRC患者的治療方法和相關生物標誌物，重點討論瞭如何利用患者衍生的異種移植物（將患者腫瘤組織植入模型小鼠）和類器官開展研究以指導藥物研發和臨床決策，推薦專業人士參考。（@mildbreeze）

【原文資訊】

Rational Treatment of Metastatic Colorectal Cancer: A Reverse Tale of Men, Mice, and Culture Dishes

2021-04-05, doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-1531

miR-122奈米顆粒可抑制結直腸癌的肝轉移

Cancer Research——[12.701]

① 構建miR-122的半乳糖靶向脂質磷酸鈣（Gal-LCP）納米制劑；② 該納米制劑沒有引起明顯的毒性，且以特異性和高效率將miR-122匯入肝細胞；③ 在多個結直腸癌（CRC）肝轉移模型中，該納米制劑可有效預防結直腸癌肝轉移並延長生存期；④ miR-122的遞送與轉移、癌症炎症途徑中關鍵基因的下調有關，包括幾種促炎症因子、基質金屬蛋白酶和其他細胞外基質降解酶；⑤ 治療效果與CD8+/CD4+T比率增加和免疫抑制細胞浸潤減少相關。

【主編評語】

miR-122是一種肝臟特異性miRNA，是多種肝功能的重要調控因子。Cancer Research近期發表的文章，構建了miR-122的半乳糖靶向脂質磷酸鈣（Gal-LCP）納米制劑，可有效預防結直腸癌肝轉移並延長生存期，並對其抗腫瘤機制進行解析。文章提供了一種基於奈米藥物遞送miRNA，用於癌症預防和治療的策略。（@愛的抉擇）

【原文資訊】

Nanoparticle delivery of miR-122 inhibits colorectal cancer liver metastasis

2021-11-09, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-2269

Nature Reviews：一文讀懂肝細胞癌的免疫療法（綜述）

Nature Reviews Clinical Oncology——[66.675]

① 肝細胞癌（HCC）免疫微環境由免疫抑制細胞、免疫效應細胞、細胞因子和腫瘤細胞的互作組成；② 抗血管生成藥物與免疫檢查點抑制劑（ICI）聯用可改變腫瘤內皮，從而改善藥物遞送並增加免疫效應細胞的浸潤；③ 抑制血管內皮生長因子還可透過增強抗腫瘤免疫細胞反應和抑制關鍵免疫抑制通路產生與ICI的協同作用；④ 與傳統藥物索拉菲尼相比，阿特珠單抗和貝伐珠單抗的組合可提高患者總生存率；⑤ 帕博利珠單抗等多項免疫療法試驗正在進行中。

【主編評語】

在過去5年中，免疫檢查點抑制劑等腫瘤免疫療法顯著改變了肝細胞癌的治療方式。Nature Reviews Clinical Oncology上發表的一篇綜述文章，詳細介紹了肝細胞癌的腫瘤免疫微環境組成，並討論了免疫微環境如何影響患者對腫瘤免疫療法的應答，同時列舉了現有及潛在的腫瘤免疫治療策略。（@aluba）

【原文資訊】

Immunotherapies for hepatocellular carcinoma

2021-11-11, doi: 10.1038/s41571-021-00573-2

盛京醫院：確診前的乳製品攝入可能增加卵巢癌患者的死亡風險

Frontiers in Nutrition——[6.576]

① 納入853名卵巢上皮癌患者，中位隨訪37.2個月期間，130名患者死亡；② 基於食物頻率問卷評估患者在確診前的飲食情況；③ 相比於乳製品攝入量最低的患者，乳製品攝入量最高的患者的總死亡率顯著升高（HR=2.03）；④ 另外，從乳製品中攝入更多的蛋白質、脂肪或鈣，均與更短的總生存期顯著相關（HR分別為2.09、2.16、2.03）；⑤ 上述關聯不受絕經狀態、殘留病灶、組織學分型、BMI等因素影響。

【主編評語】

中國醫科大學附屬盛京醫院的侯銳團隊在Frontiers in Nutrition上發表的一項前瞻性佇列結果，對853名卵巢癌患者進行2-4年的隨訪後發現，確診前的乳製品攝入與更高的死亡風險相關。（@aluba）

【原文資訊】

Pre-diagnosis Dairy Product Intake and Ovarian Cancer Mortality: Results From the Ovarian Cancer Follow-Up Study (OOPS)

2021-10-29, doi: 10.3389/fnut.2021.750801

感謝本期日報的創作者：mildbreeze，好雨，陳國忠，CHEN，愛的抉擇，徐碩，aluba

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