在一項新的研究中，來自美國約翰霍普金斯大學醫學院的研究人員發現，一種最初開發出來用於治療阿爾茨海默病、精神分裂症和鐮狀細胞病的化學抑制劑，在不改變食物攝入量或日常活動的情況下，可以減少小鼠的肥胖和脂肪肝，並改善了它們的心臟功能--在食物攝入或日常活動方面沒有變化。相關研究結果於2021年10月7日線上發表在Journal of Clinical Investigation期刊上，論文標題為“Inhibition of phosphodiesterase type 9 reduces obesity and cardiometabolic syndrome in mice”。
這些研究結果顯示，PDE9（phosphodiesterase type 9）酶的一種化學抑制劑刺激細胞燃燒更多的脂肪。這發生在雄性小鼠和性激素透過切除卵巢而減少從而模擬絕經期的雌性小鼠身上。眾所周知，絕經後的女性腰部周圍肥胖的風險增加，並有心血管和代謝疾病的風險。抑制PDE9並沒有在擁有卵巢的雌性小鼠身上引起這些變化，因此雌激素狀態在這項研究中很重要。
論文通訊作者、約翰霍普金斯大學醫學院心臟病學教授David Kass博士說，“目前，還沒有一種藥丸被證明對治療嚴重肥胖有效，然而這類肥胖是一個全球性的健康問題，它增加了許多其他疾病的風險。使我們的發現令人興奮的是，我們發現了一種啟用小鼠脂肪燃燒的口服藥物，以減少肥胖和脂肪在肝臟和心臟等器官中的堆積，從而導致疾病；這是新的發現。”
這項新的研究是在Kass實驗室在2015年報告的一項研究工作---首次發現PDE9酶存在於心臟中，並促進高血壓引發的心臟病---之後進行的。阻斷PDE9會增加一種稱為環狀GMP（cGMP）的小分子的數量，而cGMP接著會控制整個身體的細胞功能的許多方面。PDE9與另一種叫做PDE5的蛋白存在同源關係；PDE5也控制cGMP的產生，並被諸如偉哥（Viagra）之類的藥物所阻斷。PDE9的抑制劑是實驗性的，所以目前還沒有藥物名稱。
基於這些結果，這些作者猜測抑制PDE9可能會改善心血管代謝綜合徵（cardiometabolic syndrome, CMS），這是一種常見的疾病組合，包括高血壓；高血糖、膽固醇和甘油三酯；以及身體脂肪過多，尤其是腰部周圍。醫學專家認為CMS是一種大流行病，是心臟病、中風、2型糖尿病、癌症和COVID-19的主要風險因素。
雖然PDE9抑制劑仍然是實驗性的，但它們已經被幾家製藥公司開發出來，並在人類身上測試，用於治療阿爾茨海默病和鐮狀細胞病等疾病。這項新的研究使用的是輝瑞公司製造的PDE9抑制劑：PF-04447943，該抑制劑首先被用於阿爾茨海默病的測試，但最終放棄了這一用途。在兩項報告的臨床試驗之間，超過100名受試者接受了這種藥物，並且發現它的耐受性良好，沒有嚴重的不良副作用。目前，一種不同的PDE9抑制劑正在進行治療人類心力衰竭的測試。
為了測試PDE9抑制劑對肥胖和CMS的影響，這些作者讓小鼠接受高脂肪飲食，導致其體重翻倍，四個月後出現高血脂和糖尿病。一組雌性小鼠的卵巢被手術切除，而且其中的大多數小鼠的心臟也被施加了壓應力（pressure stress），以更好地模擬CMS。然後，這些小鼠被指定在接下來的六到八週內口服PDE9抑制劑（藥物組）或安慰劑（安慰劑組）。
在沒有卵巢的雌性小鼠（絕經後的模型）中，藥物組和安慰劑組的體重變化中位數差異為-27.5%，在雄性為小鼠中，這一差異為-19.5%。這兩組的瘦體重（lean body mass，也稱為去脂體重）都沒有改變，日常食物攝入或身體活動也沒有改變。PDE9抑制劑降低了血液中的膽固醇和甘油三酯，並將肝臟中的脂肪減少到在正常飲食的小鼠中發現的水平。心臟在PDE9抑制劑的作用下也得到了改善，與安慰劑相比，射血分數（衡量每次收縮時離開心臟的血液百分比）相對提高了7%～15%，心臟質量（肥大）增加減少了70%。心臟質量（heart mass）的增加是異常心臟應激的證據。然而，PDE9抑制劑降低了這一點，表明心臟遭受的應激減少了。
揭示PDE9抑制劑減肥機制，圖片來自Journal of Clinical Investigation, 2021, doi:10.1172/JCI148798。
這些作者發現，PDE9抑制劑透過啟用一種稱為PPARa的脂肪代謝主調節因子而產生這些效果。透過刺激PPARa，控制將脂肪攝入細胞中並將它們用作燃料的蛋白的基因水平廣泛增加。當PPARa在細胞或整個動物中被阻斷時，PDE9抑制對肥胖和脂肪燃燒的影響也會消失。他們發現雌激素通常發揮著PPARa對女性脂肪調節的這一作用，但當它的水平像絕經後那樣下降時，PPARa對調節脂肪變得更加重要，因此PDE9抑制的效果更大。
論文第一作者、約翰霍普金斯大學醫學院助理研究員Sumita Mishra注意到，“這種實驗性藥物（PF-04447943）對擁有卵巢的雌性小鼠沒有好處，這一發現表明這些性激素，特別是雌激素，已經達到了抑制PDE9刺激脂肪燃燒的效果。絕經期降低了性激素水平，它們對脂肪代謝的控制隨之轉移到受到PDE9調控的PPARa蛋白上，所以這時進行藥物治療是有效的。”
根據美國疾病控制預防中心（CDC）的資料，超過40%生活在美國的人是肥胖的；而43%超過60歲的美國婦女---早已過了絕經期---被認為是肥胖的。
Kass指出，如果他的實驗室在小鼠身上的發現適用於人類，那麼體重為250磅的人使用口服PDE9抑制劑可以減掉大約50磅，而無需改變飲食或運動習慣。
Kass說，“我並不是建議長時間坐著或躺著，吃藥物減肥，但我猜測結合飲食和運動，PDE9抑制的效果可能會更大。下一步將是在人體中進行測試，看看PDE9抑制劑是否在男性和絕經後女性中產生類似的效果。PDE9抑制劑已經在人類身上進行了研究，所以臨床肥胖研究應該不會太遠了。”（生物谷 Bioon.com）
參考資料：
Sumita Mishra et al. Inhibition of phosphodiesterase type 9 reduces obesity and cardiometabolic syndrome in mice. Journal of Clinical Investigation, 2021, doi:10.1172/JCI148798.
