陰離子介導的雙催化多組分烯烴疊氮化
文章出處：Ala Bunescu, Yusra Abdelhamid, Matthew J. Gaunt. Multicomponent alkene azidoarylation by anion-mediated dual catalysis. Nature 2021, 598, 597-603.
摘要：含有β-芳基乙胺基序的分子在疼痛調節、神經紊亂治療和阿片類藥物成癮的管理等方面都有應用，使其成為藥物發現的優先骨架。從頭開始方法的組裝依賴於轉換，透過耗時的多步合成將一小類原料轉化為目標化合物。合成方法的創新可以推動對骨架周圍化學空間的研究，進一步擴充套件其在生物學上的能力。在這裡，作者報道了一個雙催化平臺的發展，可以使烯烴、芳基親電試劑和簡單的氮親核試劑的多組分偶聯，提供了一步合成多功能和功能多樣的β-芳基乙胺的方法。在可見光的驅動下，兩個分散的Cu催化劑協調芳基自由基的形成和疊氮基轉移，支撐烯烴疊氮芳基化過程。該方法在烯烴和芳基組分中具有廣闊的應用範圍，疊氮化物陰離子在氮源和透過球內電子轉移介導氧化還原中性雙催化中發揮著多方面的作用。這種陰離子介導的烯烴功能化過程的合成方法很可能在各種藥物相關和更廣泛的合成應用中使用。
烯烴中C=C鍵的反應性是催化方法形成β-芳基乙胺骨架的一個有吸引力的起點，β-芳基乙胺骨架存在於許多生物活性分子中(圖1a)。這種型別的研究最深入的策略是過渡金屬催化的氨基芳基化，它透過C-C鍵和C-N鍵與烯烴順序形成β-芳基乙胺骨架。Wolfe和Schultz的開創性工作表明，這些反應透過金屬介導的對活性烯烴的氮親核試劑加成，然後芳基碳鍵形成還原消除的途徑進行。雖然分子內反應模式是有效的，但成功的分子間反應有限，並且受到對烯烴或芳烴上導向基團的要求的限制。化學家們還尋求開發基於自由基的方法來進行分子間烯烴氨基芳基化。Stephenson課題組報道了芳基磺醯乙醯醯胺作為雙試劑，透過可見光介導的光催化途徑實現富電子苯乙烯的醯胺芳基化。Liu課題組報道了三組分Cu催化苯乙烯與芳基硼酸和N-氟-N-甲基磺醯胺的磺醯胺芳基化反應，生成了對映體富集的β，β'-二芳基乙基-N-烷基磺醯胺。儘管這些基於自由基的方法具有優勢，但由於烯烴必須是苯乙烯，而且需要定製的氮衍生物，因此它們的廣泛應用受到限制。
作者假設，在烯烴上新增芳基自由基，並透過與氮親核試劑的基團轉移過程擷取生成的同位苄基自由基，可以觸發催化的、氧化還原中性的分子間烯烴氨基芳基化生成β-芳乙胺衍生物(圖1b)。催化生成的芳基的反應性可以透過其與C=C鍵的輕鬆加成而得到利用，使偏置烯烴較少用於氨基芳基化。由於認識到Greaney課題組及König課題組的重要貢獻，特別是他們報道了光催化Meerwein型芳基功能化的罕見例子，作者注意到自己的藍圖的一個關鍵特徵。在他們的過程中，苯乙烯加入芳基後，苯基被單電子氧化成碳正離子，碳正離子透過與乙腈的Ritter反應被擷取(用於醯胺芳基化)。關鍵的是，碳正離子的參與限制了苯乙烯反應的範圍(中性或富電子取代基)。然而，透過與氮親核試劑(如疊氮鈉)的催化基團轉移，直接參與初始自由基的轉化，可以避免氧化到限制範圍的碳正離子，並使一系列取代烯烴的使用成為可能，這些烯烴被排除在其它基於自由基的氨基芳基化反應之外。此外，獲得不易處理的β-芳基乙胺骨架，如基於完全取代的α-叔胺，將大大便利。雖然金屬介導的疊氮化物自由基轉移作為烯烴-碳胺化反應的終止步驟已被充分證明，值得注意的是，考慮到β-芳基胺的重要性，據作者所知，沒有關於它與芳基化過程結合使用的報道。在這裡，作者報道了一個模組化分子間烯烴疊氮化過程的催化平臺的發展，可以使芳基親電試劑和一系列烯烴與疊氮化鈉相結合。疊氮陰離子在這一過程中發揮著關鍵和多方面的作用，不僅提供了氮親核試劑，而且還協調了一個氧化還原中性的雙催化體系，促進了整體轉變，這可能對進一步的自由基基烯烴二官能團化反應有更廣泛的意義。
圖1
圖2a詳細描述了烯疊氮化芳基化生成β-芳基乙胺衍生物(化合物3)的途徑。該過程開始於苯基形成，透過三氟二苯碘銨(化合物1a)的單電子還原，使其猝滅可見光啟用的金屬光催化劑的激發態。作者發現使用[Cu(I)dpp2](PF6) (光催化劑A，圖2a，dpp = 2,9-二苯基-1,10-鄰菲羅啉)與整個過程最相容。低濃度的苯基自由基(自由基int-I)應允許烯烴立即參與，相對於自由基int-I，烯烴將過量存在，形成同位苄基自由基int-II。同時，在第二個迴圈中，不同的金屬催化劑會透過配體取代來隔離疊氮陰離子，準備透過基團轉移到自由基int-II來影響碳氮鍵的形成。在許多競爭過程中，催化劑需要調節基團轉移到自由基int-II(圖2b)：苯基加成到烯烴(k2，其中k是速率常數)必須比疊氮化物轉移到苯基(k1，形成疊氮苯)快，疊氮化物轉移到自由基int-II (k4)必須比自由基int-II加成到烯烴(k3，導致齊聚)快。作者發現，Cu(II)鹽被證明是與丙烯腈和苯乙烯反應的最佳基團轉移催化劑，反映了一個潛在的更普遍的過程。Matyjaszewski課題組的研究表明，Cu(II)催化劑上的配體影響原子轉移自由基聚合中鹵素原子轉移的速率(k(HalAT) ≈ 103-108 M-1·s-1)。因此，一系列雙齒N(sp2)雜化配體可以有效地進行基團轉移，然而不同數量的疊氮苯和低聚化副產物被檢測到。N-t-丁基-2-喹啉羧二胺(BQA)提供了最高的化合物3a產率：BQA似乎平衡了氮原子強大的σ-供體能力和反應調節的空間結構。因此，BQA連線的Cu(II)配合物BQA•Cu(II)(OTf)2 (催化劑B)會隔離疊氮化物形成BQA•Cu(II)(N3)2，並作為疊氮化物轉移試劑轉移到自由基int-II，生成化合物3。此時，離散的催化迴圈已經生成了[Cu(II)dpp2]2+ (來自光催化劑A)和假定的[BQA•Cu(I)-N3]絡合物(來自催化劑B)，分別需要還原和氧化，以達到它們的活性催化劑形式。進而，作者推斷，由此產生的疊氮化物自由基會加入[BQA•Cu(I)-N3]，而[BQA•Cu(II)-N3]必須放棄一個電子才能恢復到基團轉移絡合物BQA•Cu(II)(N3)2。有趣的是，以BQA為配體的2L•Cu(I)/2L•Cu(II)偶聯物(其中L為配體)的還原電位比相應的聯吡啶或N-丙基吡啶亞胺配合物的還原電位要高得多(圖2d)，這支援疊氮化物更容易地轉移到烷基自由基，並可能解釋其優越的效能。
烯疊氮化芳基化的最佳條件是三氟化二苯碘銨(化合物1a)、丙烯腈(化合物2a)和NaN3的乙腈溶液，在2 mol.% [Cu(I)(ddp)2]PF6 (光催化劑A)存在下暴露於緊縮型熒光燈(CFL)照射下，8 mol%的Cu(OTf)2和8 mol.%配體BQA (形成催化劑B)在室溫下反應12小時，β-苯烷基醯肼(化合物3a)作為唯一可檢測到的區域異構體的含量為81%。對照實驗證實了可見光照射下，化合物3a在沒有光催化劑A的情況下不會形成。沒有BQA的反應仍然產生62%的化合物3a，但也形成15%的疊氮苯。有趣的是，沒有催化劑B的情況下能產生52%的化合物3a，但同時還有大量的低聚化副產物。在這裡，作者認為氧化的光催化劑A ([Cu(II)(dpp)2]2+)在NaN3存在下分解，生成Cu(II)疊氮化物，該疊氮化物能轉移基團到自由基int-II，形成化合物3a。
圖2
疊氮化芳基化被證明能夠容納不同種類的取代烯烴(圖3a)。缺電子的烯烴被證明是很好的底物(化合物3a-3j)：甚至甲基丙烯醛也能有效地產生β-芳基烯醛(化合物3f)。電子和空間多樣化取代苯乙烯(化合物3k-3r)，包括雜芳基取代烯烴(化合物3s-3u)，產率良好。疊氮芳基化產品可進行下游合成轉化。其它的氨基芳基化方法經常受到可以使用的烯烴型別的限制；然而，與其它方法不同的是疊氮化芳基化與未活化烯烴具有良好的相容性。例如，異丁烯和亞甲基環己烷的疊氮芳基化反應生成α-叔、β-芳基疊氮烷(化合物3v-3w，化合物3v是抗肥胖藥物芬特明的前體)，產率良好，而1-辛烯和遠功能化衍生物的反應也提供了所需產物的合成有用的產率(化合物3x-3ae)。此外，在同一碳上有三個正交官能團的產物可以在一步內得到，而現有的β-芳基乙胺(化合物3aa-3ag)合成路線很難得到。一些天然產物，每一個都有兩個不同的烯烴，也被證明是良好的底物，並顯示出化學選擇性(化合物6和7)。
3-甲基丙烯-2-酮評價了芳基組分的範圍，結果表明，可以成功地使用一系列二芳基碘鎓鹽(圖3b)。芳基上的取代基可以與鹵素、烷基和供電子基(化合物9a-9r)以及多取代基(化合物9s-9v)的鄰位、間位和對位結合；帶有吸電子取代基的芳基也能進行相應的反應，儘管產率較低。噻吩和吡啶單元也可以透過相應的不對稱(異亞丙基丙酮)芳基碘鎓鹽轉移得到較高的產率(化合物9w和9x)。5-羥色胺再攝取抑制劑的前體，如氯胺定和鈰胺，可以分別從異丁烯和甲基丙烯酸甲酯(化合物9y和9z)製備。
圖3
烯疊氮化芳基化可用於合成三磷酸腺苷(ATP)競爭蛋白激酶B (Akt)抑制劑CCT128930 (圖4a)的飽和4-苄基-4-氨基哌啶片段，CCT128930是乳腺癌藥物Capivasertib開發的關鍵候選物。4-苄基-4-氨基哌啶骨架在一系列生物學有趣的分子中也很常見，覆蓋不同的疾病領域。由哌啶衍生的烯烴(化合物2ag)與三氟二芳基碘鎓鹽和NaN3偶聯一步即可生成雜環化合物10a-10e，這比之前的六步合成方法的步驟大幅減少。CCT128930(透過化合物10b合成)的合成透過進一步的三個步驟實現。該過程的模組化也意味著基於芳基(化合物10a-10e)、氮雜環(化合物10f)以及芳基和雜環基團之間取代(化合物10g-10j)的類似物也可以直接從可用的構建模組中產生，這大大擴充套件了骨架周圍易於接近的化學空間(圖4b)。一個類似的CCT128930 (化合物11)，包含一個吡咯基序，被合成出來驗證了這一特性。
圖4
接下來，重點關注了雙催化過程的機理和Cu物種的性質，控制C-C和C-N成鍵步驟。首先，實驗基於以(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基(TEMPO)捕獲自由基的經典方法，確定了在苯乙烯反應中存在芳基自由基int-I和同位苄基自由基int-II。當Cu(OTf)2、BQA和NaN3在乙腈溶液中結合時，透過分離疊氮化二聚體Cu(II)絡合物[Cu2(II)(L)2-μ(1,1)-(N3)2(N3)2] (化合物12)，證明了Cu(II)催化疊氮化合物向同位苄基自由基int-II轉移。當化合物12在75 oC的d3-MeCN中暴露於偶氮二異丁腈(AIBN)時，2-疊氮-2-甲基丙腈(化合物13)的預期產物2-氰丙基自由基反應的產率為96%，這支援了化合物12參與基團轉移。由於疊氮化物轉移到自由基int-II，化合物12將被還原為假定的Cu(I)疊氮化物。作者比較了AIBN和化合物12與[Cu(I)(CH3CN)4](BF4)和BQA單獨製備的Cu(I)配合物的熱轉移反應的紫外可見光譜和1H NMR譜圖(圖5a)：紫外-可見光譜的一致性支援了Cu(I)配合物在反應混合物中的優勢(峰值在545 nm)，進一步支援了Cu(II)介導的疊氮化物轉移的基本步驟。中間體化合物12在丙烯腈取代催化劑B生成化合物3a時具有催化活性(圖5a)。
光化學芳基形成[Cu(II)(dpp)2]2+，而基團轉移過程產生Cu(I)疊氮化物(名義上是BQA•Cu-N3)。基於其還原電位，NaN3能還原[Cu(II)(dpp)2]2+，重組為光催化劑A。然而，作者發現，用20倍當量的NaN3處理[Cu(II)(dpp)2](ClO4)2 (單獨製備來代表氧化光催化劑A)只生成5-10%的[Cu(I)(dpp)2]+，以及90-95%的遊離dpp配體(透過1H NMR測定)，證明陰離子似乎不可能單獨負責關閉光催化迴圈(圖5b中表格第1行)。沒有[Cu(I)(dpp)2]+是在Cu(I)-BQA絡合物(由[Cu(I)(CH3CN)4](BF4)和BQA形成)反應中由氧化物種[Cu(II)(dpp)2]2+形成的，其中NaN3被省略(圖5b中表格第2行)。相比之下，[Cu(II)(dpp)2](ClO4)2與20倍當量的NaN3和[Cu(I)(CH3CN)4](BF4)和BQA的配合物反應生成了所需的光催化中間體[Cu(I)(dpp)2]+，產率為79% (圖5b中表格第3行)。此外，當化合物12首先與AIBN反應，然後用[Cu(II)(dpp)2](ClO4)2處理生成的混合物(如圖5a所示)時，在沒有NaN3的反應中沒有[Cu(I)(dpp)2]+ (透過1H NMR檢測，圖5b中表格第4行)，而在20倍當量的NaN3存在時，[Cu(II)(dpp)2](ClO4)2則以87%的產率轉化為光催化Cu(I)配合物(圖5b中表格第5行)。總之，這一系列實驗證明，BQA•Cu(I)-N3絡合物是負責將[Cu(II)(dpp)2]2+還原回光催化劑A的物種，而NaN3是有效轉化的關鍵。雖然作者不能確定這一步的確切機制，但作者認為氧化還原平衡可能涉及疊氮-陰離子介導的兩個Cu中心之間的球形內電子轉移(ISET)過程(自由基int-IV和圖5c)；橋接型疊氮化物配體將BQA•Cu(I)的電子轉移到[Cu(II)(dpp)2]絡合物中，使活性基團轉移物種和光催化劑A中。
陰離子在調節兩個催化迴圈的氧化還原狀態方面的重要性使作者質疑這種現象是否僅限於NaN3或更普遍的簡單金屬鹽(圖5d)。
在無機鹽(NaN3，水溶液中半波電位E1/2 (N3•/N3-) = 1.32 V vs. NHE)和其在金屬配合物中作為陰離子配體的橋接能力的指導下，作者使用與烯烴疊氮化反應類似的雙催化劑體系，研究了KBr (E1/2 (Br•/Br-) = 1.07 V vs. NHE)對一系列烯烴的反應性(圖5d)。初步研究表明，溴代陰離子和硫氰酸酯陰離子在改性雙催化條件下與丙烯腈和化合物1a結合，產率良好，分別生成溴代烷基(化合物14a)和硫氰酸酯烷基(化合物15a)。儘管與1-辛烯反應顯示出適度的轉化率(化合物14/15b)，但苯乙烯被證明是烯烴二官能團化的良好底物(化合物14/15c)。在每一種情況下，新的轉化產生的產品是很難透過其它方法一步形成的，並且在下游合成應用中已經證明了其重要性。
圖5
這些研究的下一階段將集中在基團轉移催化劑和陰離子組分的進一步研究，它們共同提供了一個平臺，為學術和工業機構的合成化學從業人員進一步感興趣的對映選擇性烯烴二官能化轉換提供了一個通用平臺。
