對於乙肝研究領域的臨床工作者，核苷（酸）類似物（NAs）的長期使用已被反覆驗證其良好耐受性，有助於改善肝病組織學和降低HCC風險。富馬酸替諾福韋艾拉酚胺（TAF），國內藥品名為富馬酸丙酚替諾福韋，進入我國乙肝藥品市場後，也帶來更多替代和更加強效且安全的方案。
乙肝創新藥開發，這些研究細節，幫您梳理瞭解科研不易
TAF相比較富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF），具有更低劑量和更強效地把活性代謝物遞送至靶細胞中，進而有助減少慢性乙肝患者的全身暴露，是一種新型前藥。
回顧一下，核苷類藥物的主要作用機理是，它們都能夠抑制HBVDNA的聚合酶，在持續使用下顯著抑制HBVDNA產生，而且此類藥物開發出來多是全口服劑型，對患者給藥方便，有助於提高藥物依從性。
雖然，全球科研人員都在積極開發新機制乙肝創新藥，但我們不得不承認，核苷類藥物在未來十到二十年中，依舊可能是HBV領域主導藥物或聯合藥物的一部分，其中，TAF或ETV也已經成為當前許多在研新藥臨床試驗中組合的一部分。
以在研的治療性疫苗為靶點
這個方向其實就有在臨床開發中，但一直沒有那麼順利，以古巴那款早期的治療性乙肝疫苗為例，它的開發時間跨度更長，雖然屢見於歷年的肝臟大會上，但一直處在改良當中。除此之外，我們還可以科普一下，吉利德科學的一款在研治療性乙肝疫苗GS-4774。
它在2期研究中，沒有觀察到對乙肝表面抗原的調降作用，開發方向已經轉入聯合用藥。在以往吉利德曾經公開的該候選藥物試驗資料看，指1期臨床研究中，在有限比例患者中觀察到乙肝表面抗原水平顯著下降，且有1名受試者顯示，檢測不到HBsAg水平和核心抗原水平。
也許您會產生一定的疑惑，即為何GS-4774 2期沒有實現對乙肝表面抗原的調降，卻在1期研究中能夠顯著調降呢？
其實，GS-4774的1期研究是聯合了一種PD-1抑制劑納武單抗（Nivolumab），而2期研究中聯合的是富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）。
PD-1/PD-L1阻斷劑或抑制劑
PD-1，它是慢性病毒感染和腫瘤研究裡面，比較廣泛被研究的抑制性受體。特別在乙肝病毒感染研究領域，以阻斷PD-1/PD-L1通路也是研究最豐富的體外治療選擇策略。
以往曾經公開過的PD-1抑制劑納武單抗在應用在HBV-HCC患者中的臨床研究中，就無意中觀察到對乙肝表面抗原的調降作用。
Nivolumab，原本是應用於腫瘤患者，但在晚期HCC患者中進行的一項臨床研究中，研究人員觀察到了這種PD-1未發生嚴重肝毒性，顯示出良好安全性，而且還在乙肝患者中沒有發生HBV再度啟用，有部分受試者在接受Nivolumab治療後，出現乙肝表面抗原顯著下降。
從這些發現，科研人員無意中找到了PD-1/PD-L1阻斷劑在慢性HBV感染患者中的藥物開發潛力。
小番健康結語：因此，我們回顧吉利德科學的治療性乙肝疫苗GS-4774在在聯合TDF期間，並未實現對乙肝表面抗原的顯著調降，單在1期研究中聯合Nivolumab時，才觀察到部分的乙肝表面抗原顯著下降，其中主要是Nivolumab在起作用。
所以，目前也有一些新機制乙肝藥物不僅會聯合NA，而且還在聯合PD-L1阻斷劑，也是為了增強病毒特異性T細胞反應，寄希望於導致更高的乙肝表面抗原減少效果（特別是在臨床前動物研究中聯合試驗）。
