鐵死亡（Ferroptosis）是一種鐵依賴性的，由活性氧化物（ROS）引起並透過脂質過氧化所導致的一種非凋亡性死亡形式。抗氧化體系（還原型谷光甘肽GSH以及谷光甘肽過氧化物酶GPX4）的表達量的降低都會引起鐵死亡的發生，而胱氨酸-谷氨醯胺轉運體亞基SLC7A11，作為細胞輸入胱氨酸併合成還原型谷胱甘肽GSH起著至為關鍵的作用。因此，抑制抗氧化體系或者SLC7A11都能夠成功地誘導鐵死亡的發生。
YAP/TAZ作為Hippo 訊號通路的共轉錄啟用因子，參與調控一系列生理及病理過程，包括腫瘤發生，器官發育以及組織再生。姜學軍/陳志南團隊曾經報道在上皮性腫瘤細胞中，Hippo-YAP/TAZ細胞通路可以作為驅動鐵死亡的一個關鍵因素1。但是Hippo 訊號通路以及鐵死亡在驅動肝癌的索拉非尼耐藥性的分子機理並不清楚。
2021年10月19日，瑞士巴塞爾大學生物醫學學院湯逢源博士和Gerhard Christofori教授團隊在EMBO Molecular Medicine 上發表題為YAP/TAZ and ATF4 drive resistance to Sorafenib in hepatocellular carcinoma by preventing ferroptosis 的研究論文, 揭示了在肝癌中YAP/TAZ和ATF4可以透過調控SLC7A11來調控鐵死亡，進而誘導索拉非尼的耐藥性的分子機理。
為了鑑定在肝癌中索拉非尼耐藥性的潛在驅動因子，作者建立了體外的索拉非尼耐藥性肝癌細胞系，並進行了全基因組shRNA介導的合成致死性篩選，最終鑑定出Hippo訊號通路；進一步透過對YAP/TAZ敲低的索拉非尼耐藥性細胞系的RNA測序以及GSEA（基因組富集分析）發現了YAP/TAZ與SLC7A11以及鐵死亡在誘導索拉非尼耐藥性中的重要關係。
透過更近一步的分子生物學實驗分析，作者發現YAP/TAZ可以透過與啟用轉錄因子ATF4共同調控SLC7A11的轉錄水平，進而影響到鐵死亡以及肝癌細胞對於索拉非尼的耐藥性。臨床肝癌病人的組織切片分析也驗證了YAP/TAZ, ATF4以及SLC7A11的蛋白表達水平在肝癌病人的正相關性。透過索拉非尼處理對照組以及移植YAP/TAZ敲低肝癌細胞系的免疫缺陷鼠實驗，進一步證明YAP/TAZ對於維持索拉非尼的耐藥性起著重要的作用。索拉非尼與鐵死亡誘導劑的聯合給藥抑制索拉非尼耐藥性腫瘤生長的動物實驗同樣也為臨床治療索拉非尼耐藥性肝癌病人提供了一定的治療思路。
高銳澤博士為該論文的第一作者，巴塞爾大學研究員湯逢源博士和Christofori Gerhard教授為該論文的通訊作者。該論文還得到了巴塞爾大學醫院Salvatore Piscuoglio教授團隊，海德堡大學醫院Michael T. Dill教授和哈佛大學Fernando D. Camargo教授的支援和幫助。
原文連結：
https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/emmm.202114351
製版人：十一
參考文獻
1. Wu J, Minikes AM, Gao M, et al. Intercellular interaction dictates cancer cell ferroptosis via NF2-YAP signalling [published correction appears in Nature. 2019 Aug 2;:]. Nature. 2019;572(7769):402-406. doi:10.1038/s41586-019-1426-6
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