2 月 11 日的《熱心腸日報》，我們解讀了 9 篇文獻，關注：熱量限制，腸道菌群代謝物，藥物研發，IAA，TMA，TMAO，丁酸，肥胖，腸內分泌細胞。

Science：少吃點能改善免疫代謝，潛在關鍵因子被鎖定

Science——[47.728]

① 健康人中，持續2年約14%的熱量限制可改善胸腺功能，抑制胸腺萎縮，增加胸腺的T細胞輸出；② CR還引起了脂肪組織轉錄重程式設計，涉及線粒體生物能、抗炎反應和長壽相關通路，但似乎未引起適應性生熱和脂肪組織褐化；③ CR抑制了脂肪組織中的血小板活化因子乙醯水解酶PLA2G7基因表達（其高表達與多種代謝、心血管、免疫和炎症疾病相關）；④ 小鼠中，敲除Pla2g7改善了高脂餵養下的代謝健康，減少了衰老相關炎症和NLRP3炎性體活化以及胸腺衰退。

【主編評語】

在動物模型中，在不造成營養不良的前提下減少食物攝入（熱量限制），可延長實驗動物的壽命和健康期，但可能削弱對感染的免疫抵抗。Science發表的一項最新研究顯示，健康中年人進行持續的適度熱量限制（減少約14%的熱量攝入）可能並不會降低免疫力，反而能改善胸腺功能，有助於T細胞的發育成熟。此外，這種熱量限制還改變了脂肪組織的一系列基因表達，包括降低了編碼血小板活化因子乙醯水解酶的Pla2g7基因的表達水平。研究者進一步構建了Pla2g7敲除小鼠，表明Pla2g7的表達降低可能介導了熱量限制對免疫代謝的有益影響。（@使用者970937765）

【原文資訊】

Caloric restriction in humans reveals immunometabolic regulators of health span

2022-02-11, doi: 10.1126/science.abg7292

中國藥科大學Cell子刊：基於腸道菌群代謝物-靶點組互作的藥物研發新思路（綜述）

Cell Metabolism——[27.287]

① 腸道菌群的訊號代謝物透過多種機制（受體結合、表觀遺傳調節和轉錄後修飾、代謝酶底物/輔因子、蛋白質互作等）與宿主靶點發生互作；② 多種方法策略可用於解析菌群代謝物靶點組；③ 菌群代謝物及其靶點組是調控宿主健康的訊號中樞，其作用特徵包括多代謝物多靶標、模糊靶點、遠端調控等；④ 對菌群代謝物-靶點組互作的挖掘和生物模擬，將為藥物研發提供新思路，如基於化學結構的模仿、組合和模糊藥物設計、遠端和腸道限制性藥物設計等。

【主編評語】

腸道菌群產生大量的代謝物，與宿主的靶點組（targetome）形相互作用網路，傳遞訊號，在不同的生理層面上調控宿主功能和健康。研究菌群代謝物的靶點和機制，有助於闡釋疾病機理，為藥物研發提供靶點和思路。中國藥科大學郝海平團隊近期在Cell Metabolism發表長綜述，詳細介紹了菌群的生物活性代謝物的靶點組和訊號組的研究進展，總結了菌群的訊號代謝物在協調宿主-菌群互作中的獨特特徵，提出了基於“代謝-仿生學”的藥物發現的概念和藥物設計思路。文章乾貨很多，推薦專業人士參考。（@使用者970937765）

【原文資訊】

Emerging targetome and signalome landscape of gut microbial metabolites

2022-01-04, doi: 10.1016/j.cmet.2021.12.011

南開大學：腸道菌群代謝產生的3-吲哚乙酸可幫助小鼠減肥

Microbiome——[14.65]

① 腸道上皮細胞表達的Reg4可抑制高脂飲食誘導的小鼠肥胖，並與IL-35+細胞在脂肪組織中的累積相關；② Reg4相關的腸道菌群及代謝產物介導了IL-35+細胞的產生，腸道上皮細胞表達的Reg4可增加小鼠外周血及糞便的IAA水平；③ 在LPS存在時，IAA可誘導IL-35+ B細胞的產生；④ 機制上，IAA及LPS分別透過作用於PXR及TLR4，以介導IL-35+ B細胞的產生，從而促進對小鼠對高脂飲食誘導肥胖的抗性；⑤ 肥胖個體的外周血中，IAA的水平顯著降低。

【主編評語】

南開大學的楊榮存團隊在Microbiome上發表的一項最新研究結果，發現腸道菌群（尤其是乳桿菌屬）代謝產生的3-吲哚乙酸（IAA）與LPS可透過分別作用於孕烷x受體（PXR）及Toll樣受體4（TLR4），以促進IL-35+ B細胞（調節性B細胞）在脂肪組織中的累積，從而抑制高脂飲食誘導的小鼠肥胖。在肥胖患者的外周血中，可觀察到IAA的水平降低。（@aluba）

【原文資訊】

Gut microbiota–derived metabolite 3-idoleacetic acid together with LPS induces IL-35+ B cell generation

2022-01-24, doi: 10.1186/s40168-021-01205-8

腸道菌群代謝產生的三甲胺促進酒精性肝病

eLife——[8.14]

① 相比於健康對照，酒精性肝炎患者的血漿三甲胺水平顯著升高，並與肝臟三甲胺加氧酶FMO3的表達降低相關；② 利用細菌膽鹼三甲胺裂解酶抑制劑（IMC或FMC）處理，可抑制小鼠在攝入酒精後的腸道菌群依賴性的三甲胺產生，並在酒精誘導的肝損傷中起保護性作用；③ IMC或FMC處理可透過依賴於酒精的方式重塑小鼠的腸道菌群及肝臟轉錄組；④ 在小鼠肝臟中，腸道菌群代謝產生的三甲胺可引發快速的激素樣訊號效應。

【主編評語】

來自eLife上發表的一項最新研究結果，發現在酒精性肝炎患者的血漿中，腸道菌群代謝產生的三甲胺顯著增加。在小鼠中，抑制腸道菌群的三甲胺產生，可在酒精性肝病中起到保護性作用，並調節腸道菌群及肝臟轉錄組。（@aluba）

【原文資訊】

Gut Microbial Trimethylamine is Elevated in Alcohol-Associated Hepatitis and Contributes to Ethanol-Induced Liver Injury in Mice

2022-01-27, doi: 10.7554/eLife.76554

抑制腸道菌群的三甲胺生成，可調節小鼠晝夜節律，改善肥胖

eLife——[8.14]

① 用碘甲基膽鹼（IMC）靶向抑制腸道菌群的膽鹼三甲胺（TMA）裂解酶，可改善高脂飲食（HFD）或瘦素缺陷小鼠的肥胖和代謝，並引起腸道菌群改變；② 菌群-宿主的氧化三甲胺（TMAO）途徑存在晝夜節律，IMC可影響宿主代謝組織的生物鐘基因表達；③ IMC改變了宿主-微生物代謝互作，重塑磷脂醯膽鹼相關代謝物的晝夜節律變化；④ 將HFD或HFD+IMC小鼠盲腸內容物移植至無菌小鼠，高脂飲食誘導下HFD+IMC組可改善小鼠肥胖，改變宿主晝夜節律基因表達。

【主編評語】

eLife發表的這項研究，在小鼠中探索了腸道菌群的膽鹼三甲胺裂解酶（CutC）的小分子抑制劑——碘甲基膽鹼（IMC）對肥胖的改善作用，並表明菌群產生的三甲胺（TMA）可能參與對宿主晝夜節律的調控。（@使用者970937765）

【原文資訊】

Gut microbe-targeted choline trimethylamine lyase inhibition improves obesity via rewiring of host circadian rhythms

2022-01-24, doi: 10.7554/eLife.63998

生蒜汁和大蒜素可調節腸道菌群，抑制TMAO生成，改善動脈粥樣硬化

NPJ Biofilms and Microbiomes——[7.29]

① 補充大蒜素顯著降低了L-肉鹼飲食小鼠的血清氧化三甲胺（TMAO）、三甲胺（TMA）和γ-丁醯甜菜鹼（γBB）含量；② 一週生大蒜汁攝入減少了血漿高TMAO志願者體內的TMAO生成，改善腸道微生物多樣性，並增加了有益菌相對丰度；③ 在L-肉鹼誘導的動脈粥樣硬化ApoE-/-小鼠中，大蒜素改變了糞便微生物組組成，減少TMA和TMAO生成，改善主動脈病變；④ 體外和離體研究表明，生大蒜汁和大蒜素抑制腸道微生物群產生γBB和TMA。

【主編評語】

腸道菌群相關代謝產物氧化三甲胺（TMAO）與心血管疾病有密切關聯。NPJ Biofilms and Microbiomes發表的這項研究，在小鼠模型和人類受試者中表明，生蒜汁和大蒜素（生蒜汁中的主要化合物）或能透過調節腸道菌群來減少TMAO生成，從而改善心血管疾病風險。（@使用者970937765）

【原文資訊】

Atherosclerosis amelioration by allicin in raw garlic through gut microbiota and trimethylamine-N-oxide modulation

2022-01-27, doi: 10.1038/s41522-022-00266-3

瑞金醫院：丁酸鹽促進大鼠的胰島素分泌，但抑制胰島β細胞的特徵基因表達

Cell Death and Disease——[8.469]

① 乙酸鈉、丙酸鈉和丁酸鈉（SB）處理對大鼠胰島的胰島素分泌無急性影響，但長期培養可增強胰島β細胞功能；② SB導致大鼠胰島轉錄組變化，胰島素分泌途徑和β細胞特徵基因下調，該作用不受HADC抑制劑調控且不依賴於H3K27Ac；③ SB提高大鼠胰島基礎耗氧率（OCR），減弱葡萄糖刺激OCR，不影響糖酵解和三羧酸迴圈相關基因表達；④ SB降低Kcnj11（編碼K-ATP通道）表達，提高細胞內基線鈣濃度，透過增加H3K18bu的啟動子佔位以促進胰島素基因表達。

【主編評語】

上海交通大學附屬瑞金醫院的Libin Zhou團隊、Xiao Wang團隊及Jieli Lu團隊在Cell Death and Disease上發表的一項最新研究，揭示了丁酸鹽可透過抑制大鼠胰島β細胞的特徵基因表達，從而促進胰島素分泌。（@aluba）

【原文資訊】

Sodium butyrate potentiates insulin secretion from rat islets at the expense of compromised expression of β cell identity genes

2022-01-19, doi: 10.1038/s41419-022-04517-1

Nature子刊：肥胖導致微生物DNA在胰島積累觸發胰島炎症

Nature Communications——[14.919]

① 肥胖或2型糖尿病小鼠的腸道菌群胞外囊泡(mEV，含DNA)易透過受損腸屏障，使得宿主β細胞中細菌DNA顯著富集，從而導致胰島炎症和β細胞異常；② β細胞中微生物DNA透過啟用cGAS/STING導致炎症水平升高和胰島素分泌受損；③ 胰島中Vsig4+巨噬細胞透過C3依賴的調理作用阻止mEV進入β細胞；④ 肥胖和長期高脂飲食導致胰島Vsig4+巨噬細胞減少，消除了其對mEV的調理作用；⑤ 恢復Vsig4+巨噬細胞能有效減輕微生物DNA介導的胰島炎症和β細胞功能異常。

【主編評語】

肥胖是目前人類面臨的重大健康威脅之一，其一個重要特徵是導致包括脂肪組織、肝臟、胰臟等很多組織發生慢性炎症。已有證據顯示肥胖和2型糖尿病小鼠模型中都具有胰島慢性炎症的情況，但是肥胖導致胰島慢性炎症發生的機制尚不明確。近期一篇發表在Nature子刊Nature Communications的研究顯示，胰島的Vsig4+巨噬細胞在肥胖介導的胰島慢性炎症中發揮著重要的保護作用。研究顯示，肥胖導致腸道菌群的失調以及腸屏障的損傷，使得腸道菌群分泌的攜帶有腸道菌DNA的胞外囊泡（mEV)可以透過腸屏障到達內臟系統。肥胖和長期高脂飲食導致胰島Vsig4+巨噬細胞的減少，使得該型別巨噬細胞對mEV的清除能力下降。mEV進入β細胞，積累了大量的細菌DNA，透過cGAS/STING通路促進了胰島慢性炎症的發生。這一研究成果為肥胖導致糖尿病發生的機制提供了重要的證據。（@使用者947123204）

【原文資訊】

Accumulation of microbial DNAs promotes to islet inflammation and β cell abnormalities in obesity in mice

2022-01-28, doi: 10.1038/s41467-022-28239-2

Nature子刊：人類胎兒腸道中存在可分泌胰島素的細胞

Nature Medicine——[53.44]

① 胎兒腸內分泌細胞中INS+細胞亞群高表達，能夠編碼胰島素蛋白；② INS+細胞亞群中，表達腸抑胃肽（GIP）和編碼胰高血糖素/胰高血糖素樣肽（GCG）的INS+K/L（FIKL）細胞佔主要比例；③ FIKL細胞中RGS16基因上調最顯著，後者可編碼G蛋白訊號的調節因子以促進胰島素分泌；④ 發育早期階段的胎兒（而非新生兒）的INS+腸內分泌細胞可表達胰島素的mRNA及蛋白；⑤ FIKL細胞可能沒有必要的生理功能，而是類似於分泌胰島素和胰高血糖素的胰腺雙激素細胞。

【主編評語】

Nature Medicine上發表的一項最新研究結果，從4個胎兒及2個新生兒中獲取小腸樣本，並進行單細胞測序分析，發現在胎兒發育早期階段，腸內分泌細胞可分泌胰島素，但在出生後，新生兒的腸內分泌細胞不再擁有此功能。（@aluba）

【原文資訊】

Insulin is expressed by enteroendocrine cells during human fetal development

2021-12-09, doi: 10.1038/s41591-021-01586-1

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