2月14日，生命學院王晨輝教授團隊在國際權威期刊Nature Communications上發表題為“Cancer cell-expressed BTNL2 facilitates tumour immune escape via engagement with IL-17Aproducing γδ T cells”的最新研究成果。
近年來，腫瘤免疫療法取得了突飛猛進的發展。其中，位於腫瘤免疫療法前沿的免疫檢查點抑制劑（主要包括CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 這兩類免疫檢查點抑制劑）對於多種癌症型別都表現出較好的療效。雖然 CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 這兩類免疫檢查點抑制劑在臨床應用上取得了明顯的腫瘤治療效果，但不盡理想的是，腫瘤患者對於當前免疫檢查點抑制劑治療的總體反應率仍然很低（約 10–30%），提示在不同的腫瘤型別或不同患者的腫瘤中可能還存在其它的免疫抑制分子或機制導致抗腫瘤免疫功能失調。因此，尋找新的腫瘤免疫抑制分子，並針對這些新靶點進行阻斷劑的研發是目前腫瘤免疫研究的重要領域之一。
嗜乳脂蛋白樣-2（Butyrophilin-like 2，BTNL2）是一種在腸道高表達的 I 型跨膜免疫調節蛋白，屬於類嗜乳脂蛋白家族成員。先前的研究報道，BTNL2-Fc融合蛋白能夠直接抑制CD4+ T細胞的活化。有意思的是，也有報道稱BTNL2的單核苷酸多型性與多種自身免疫疾病以及癌症的易感性有關。最近的一項臨床研究發現，BTNL2和其他免疫檢查點分子（包括CTLA-4）的表達在抗PD-1抑制劑治療後顯著增加，進一步表明BTNL2可能代表了一種新的癌症免疫逃避機制。
透過研究，我們發現BTNL2透過作用於腫瘤微環境的γδ T細胞群，促進IL-17A的產生，IL-17A透過招募MDSCs，導致細胞毒性CD8+ T細胞浸潤減少，從而抑制抗腫瘤免疫。我們用一種新型單克隆中和抗體阻斷BTNL2後，發現對多種小鼠腫瘤有顯著的治療作用，並與抗PD-1抗體抑制劑具有一定的協同治療作用。我們進一步的研究發現BTNL2在人類腫瘤中的表達與患者預後以及表達IL-17A的γδ T細胞浸潤高度相關。透過癌症晶片染色和分析研究，我們發現與表達高水平BTNL2的肺腺癌以及結腸腺癌患者相比，表達低水平BTNL2的肺腺癌和結腸腺癌患者的生存期顯著提高。另外，與匹配的癌旁組織相比，幾乎所有檢測的癌症樣本中BTNL2的蛋白水平均顯著升高。因此，BTNL2不僅是癌症免疫治療的一個有吸引力的候選靶標分子，而且有可能作為肺腺癌診斷的生物標誌物。總之，我們的研究發現BTNL2是一個很有潛力的癌症免疫治療靶點，針對BTNL2的抗體抑制劑藥物有可能提高目前可用的腫瘤免疫療法的療效，也可能為目前癌症免疫治療耐藥的患者提供替代的治療選擇。
該工作還存在一些重要的科學問題有待將來進一步研究：1）BTNL2在T細胞表面的受體是什麼分子？2）我們的研究以及以往眾多研究發現BTNL2能夠直接抑制CD4+ T細胞和CD8+ T細胞的啟用，其抑制T細胞啟用的機制是什麼？這一機制是否也在抗腫瘤免疫逃逸中也發揮了一定的作用？3）該研究主要採用小鼠皮下瘤模型。BTNL2在自發腫瘤或藥物誘導腫瘤模型中是否也發揮作用？其發揮作用的機制是否與皮下瘤有所不同？4）BTNL2的單核苷酸多型性或表達變化與前列腺癌、黑色素瘤、乳腺癌等多種癌症的易感性相關，BTNL2在其他癌症中是否也發揮了抗腫瘤免疫逃逸的作用？這些科學問題我們將進一步深入研究。
生命學院博士生杜豔芸和博士生彭倩文為論文的共同第一作者。華中科技大學為論文第一單位。王晨輝為論文通訊作者。本研究得到武漢市人民醫院消化內科的成鍍醫生和附屬同濟醫院肝臟外科的張佔國教授的大力協助。本研究得到國家重點研發計劃和國家自然科學基金等專案的資助。
（來源：華中科技大學）
【編輯：張靖】
更多精彩內容，請在各大應用市場下載“大武漢”客戶端。
