我國研究人員鑑定出具有抗病毒活性的新型乙肝病毒衣殼組裝調節劑（CAM），研究人員介紹，作為HBV複製過程中關鍵步驟，核衣殼被認為是治療慢性乙肝有希望的靶點。
乙肝SPC衍生物C-39，我國科研人員發現，干擾多步驟新化學結構CAM
目前乙肝治療主要限於核苷（酸）類似物（NAs）和 peg-IFN-α，很少能實現功能性治癒HBV。因此，開發具有不同MOA（例如CAM）的治療劑具有很高意義。乙肝病毒的核衣殼（Cp）對於HBV生命週期的許多方面都必不可少，包括核衣殼組裝、病毒pgRNA衣殼化、病毒DNA複製和cccDNA擴增等步驟，都需要核衣殼參與其中。
這些多重影響使Cp成為開發慢乙肝新療法有吸引力目標。重慶醫科大學附屬第二醫院病毒性肝炎研究所傳染病學部傳染病分子生物學教育部重點實驗室研究人員在科學雜誌Viruses上發表了一項科研成果，探索並確定了基於CAM有效的抗HBV藥物。
圖 6. C-39 顯著抑制HBV複製
最初在篩選過程中，關注到產生的24種化合物中的5種，其對細胞外HBVDNA的抑制效力>80%，這反映了本研究人員使用了先進高效能的高通量虛擬篩選方法。這5種化合物分別屬於三種新的化學型別，包括三唑 (C-7)、三唑並吡啶 (C-16, C-25) 和 N-磺醯基哌啶-3-甲醯胺 (C-18) , C-39)，它們提供了結構最佳化新起點。
目前，全球已報道的HBV CAM，例如NVR 3-778、GLP-26、HF9C6和oxadiazepinones，它們的化學結構特點是都有一個苯基甲醯胺部分（環A），這被認為是在SBA結合位點的疏水區域結合。然而，B環非常不同，表明該位置具有較高組容差。在一系列基於苯甲醯胺的 CAM中也發現了類似的特徵。
C-39和恩替卡韋（ETV）都能夠有效抑制HepAD38 誘導系統、瞬時 HepG2-HBV1.3 細胞和HepG2-NTCP 從頭感染模型中的HBVDNA複製。與ETV處理相比，C-39還顯著降低了三種培養模型中cccDNA的生物標誌物（HBeAg 和 3.5 kb RNA）的水平。這可以歸因於它們獨特的MOA。C-39干擾核衣殼形成和RNA包裝，而ETV直接阻斷逆轉錄過程，從而防止pgRNA的降解。
圖 7. C-39 對HBc聚集的影響
在從頭感染模型中，C-39僅在進入後的早期階段阻止了cccDNA建立。這種現象可能的潛在機制是C-39在rcDNA釋放到細胞核之前破壞了衣殼的完整性。使用低微摩爾C-39或BAY 41-4109處理，觀察到3.5kb RNA的強烈減少，這可能是HBc減少的原因。乙肝e抗原（HBeAg）的減少很可能是由於細胞內RNA積累的減少或CAM對HBeAg的直接影響，這可以透過誘導前核心蛋白聚集來抑制HBeAg分泌。
細胞內pgRNA水平的降低與細胞內HBVDNA的快速降低密切相關，這很可能歸因於C-39透過干擾pgRNA封裝到衣殼中來抑制逆轉錄的。因此，在用C-39處理後，兩種細胞系中的細胞內HBVDNA水平均有效降低。以上所表明C-39靶向細胞內HBV複製週期。
圖8. C-39與核心蛋白假定結合模式 (A) SBA口袋中假定C-39結合模型表面檢視 (B) 核心蛋白與C-39詳細分子相互作用
小番健康結語：我國研究人員使用高通量虛擬篩選方法鑑定出多種化合物，它們的靶點都是衣殼組裝調節劑，其中C-39觀察到具有最理想的抗病毒活性，且不會引起細胞毒性。我們對衣殼組裝調節劑的藥物開發已經不再陌生，它是全球藥企開發慢性乙肝新療法的方向之一。
虛擬篩選導致的多種化合物中，發現N-磺醯基哌啶-3-羧醯胺 (SPC) 可有效減少HBVDNA。再透過構效關係研究，我國研究人員確定了一種SPC衍生物，即C-39，它的抗病毒活性和安全性都優於其他化合物。
作用機制方面，C-39劑量依賴性抑制HBV衣殼形成、cccDNA、HBeAg、pgRNA和HBVDNA合成，進而起到抑制HBV複製效果。總而言之，我國研究人員發現SPC代表了一類新的衣殼組裝調節劑。透過進一步最佳化SPCs相關化合物，有希望為慢乙肝帶來新的抗病毒藥物。
