近期，兩名來自 Skoltech 和麥吉爾大學的研究人員在《化學評論》雜誌上發表了一篇關於結構蛋白質組學這一富有前景研究領域的綜述。這個領域結合了蛋白質化學和質譜分析技術，是一種可以根據精確的質量來鑑定物質化學成份的先進的分析方法。它的最終目標是精確解析目標蛋白質的結構，在分子水平上理解像阿爾茨海默氏症這樣疾病的致病機理，從而更加高效快捷地預測對抗多種疾病的候選藥物分子。
這一方法的最終目標是精確解析目標蛋白質的結構，在分子水平上理解像阿爾茨海默氏症這樣疾病的致病機理，從而更加高效快捷地預測對抗多種疾病的候選藥物分子 | pxhere
結構蛋白質組學涉及蛋白質結構和與其他蛋白質的相互作用與識別，包括抗體或藥物分子在蛋白質上的結合位點。如今，蛋白質分子表面修飾、限制性蛋白水解、氫-氘交換和交聯等一系列的技術為結構蛋白質組學提供了重要的參考資料，為輔助解析蛋白質結構提供了更多的可能性。
“在某種情況下，兩種蛋白質的結合可能會對健康產生嚴重的影響。這時候則需要防止這種情況的發生。例如，這一過程常見於某些癌症中。”研究的共同作者、Skoltech 客座教授 Christoph Borchers 評論道。
除了確定蛋白質相互作用位點，結構蛋白質組學的另一個重要研究方向是探索構象變化所帶來的影響。這指的是蛋白質在不改變其化學構成的條件下，僅透過改變其摺疊形狀的方式產生不同的空間結構。研究人員透過研究構象的變化找出暴露出的蛋白質相互作用位點，從而應用於它們與藥物分子或其他蛋白質的相互作用中。
“比如說，由於某種原因，你的體內發生了一些‘不健康’的變化，”Borchers 解釋道，“突然之間，一種相互作用發生在你體內，緊接著蛋白質開始聚集並開始形成纖維斑塊，這就是阿爾茨海默氏症和帕金森氏症所經歷的過程。我們需要知道這種病理形態變化是什麼樣子的，以及由此產生的聚合物的結構。”
“人工智慧在這個領域意義重大。雖然它不能闡述一切，但它確實提供了很大的幫助。我們可以在理解構象變化及其在神經退行性疾病中的作用方面獲得巨大幫助，例如，透過結合蛋白質化學、分子模型和人工智慧，”該研究的共同作者Evgeniy Petrotchenko補充道。他還認為這可能是結構蛋白質組學最大的應用前景。
透過多結構蛋白質組學約束引導的離散分子動力學模擬 (SP-DMD) 確定蛋白質結構的工作流程 | 參考文獻[1]
“的確，人們的平均壽命在提高，但他們仍然面臨癌症，或神經退行性疾病，或心血管疾病的難題，”Borchers 補充道。同時，他還指出，90% 的新型抗癌藥物都是抗體，而結構蛋白質組學也可以確定蛋白質與抗體之間的相互作用。
“這是一個非常令人興奮的領域，”研究人員說，“我們研究結構蛋白質組學已經將近30年了，並且已經在開發軟體包方面取得了很大進展，這些軟體可以用來破譯傳統結構分析工具，如 X光散射技術、核磁共振或電子顯微鏡，無法破譯的動態變化。我們還開發了一系列輔助的方法: 交聯研究、氫-氘交換等。”
結構蛋白質組學的另一個特點是它的操作規模。假設有一種藥物，你需要描述它的作用機制: 它到底與目標蛋白在哪裡結合？(事實上，蛋白質是絕大多數藥物的目標分子。)蛋白質的功能是由其結構決定的，而結構蛋白質組學可以確定不只一個蛋白質的結構，而且可以確定多個同時相互作用的蛋白質的結構。“這指的是一次觀察數百個蛋白質-蛋白質的相互作用，甚至整個蛋白質網路。這是其他技術無法做到的，”Borchers 解釋道，“就像管絃樂隊一樣，你必須考慮整體效果。”
結構蛋白質組學是 Skoltech 目前正在展開研究的領域之一。11月，該研究所舉辦了第十屆結構蛋白質組學研討會，這是一個由Borchers和Petrotchenko以及 Skoltech 的Evgeny Nikolaev每年組織的線上國際交流活動。
參考文獻
[1] Petrotchenko E V, Borchers C H. Protein Chemistry Combined with Mass Spectrometry for Protein Structure Determination[J]. Chemical Reviews, 2021.
[2] https://www.eurekalert.org/news-releases/941468
編譯：趙一鶴
編輯：酥魚
排版：尹寧流
研究團隊
通訊作者 Christoph H. Borchers：畢業於德國康斯坦茨大學。在美國北卡羅來納州 NIEHS/NIH/RTP 進行博士後培訓和工作後，成為杜克-北卡羅來納大學蛋白質組學研究所的主任，並在北卡羅來納州教堂山的北卡羅來納大學醫學院擔任教職。隨後，他成為加拿大不列顛哥倫比亞省維多利亞大學生物化學和微生物學系教授和維多利亞大學基因組 BC 蛋白質組學中心主任，並擔任 Rix BC 生物醫學和環境蛋白質組學領導主席。他目前是麥吉爾大學戴維斯夫人研究所 Gerald Bronfman 腫瘤學系的教授，也是西格爾癌症蛋白質組學中心的主任。同時擔任俄羅斯莫斯科斯科爾科沃科技學院計算和資料密集型科學與工程中心的客座教授。Borchers 博士的專長包括改進、開發和應用基於質譜的蛋白質組學和代謝組學技術，主要關注用於臨床診斷的定量蛋白質組學和代謝組學技術。Borchers 博士目前是加拿大健康科學院的成員，在蛋白質組學和代謝組學方面發表了 300 多篇論文。
*Email: [email protected]
第一作者 Evgeniy V. Petrotchenko：在俄羅斯第二莫斯科醫學院獲得醫學博士學位並在白俄羅斯國家科學院生物有機化學研究所取得生物有機化學博士。曾在美國北卡羅來納州三角研究園的美國國立衛生研究院國家環境健康科學研究所和北卡羅來納大學教堂山分校進行博士後研究。他曾在維多利亞大學領導結構蛋白質組學小組。現任加拿大魁北克省蒙特利爾麥吉爾大學戴維斯夫人研究所西格爾癌症蛋白質組學中心副主任。
課題組主頁https://www.mcgill.ca/translational-research-cancer/christoph-borchers
論文資訊
釋出期刊《化學評論》Chemical Reviews
發表時間2021年12月30日
論文標題Protein Chemistry Combined with Mass Spectrometry for Protein Structure Determination
（DOI：https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.1c00302）
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