文 陳婷 曹學平
全球疫情防控形勢持續嚴峻，抗體藥物、疫苗研發等科研路徑不斷加速。與此同時，全球疫苗分配不公、可及性問題日漸突出。
對於新冠疫苗的開發，目前全球主要有五條技術路線，分別為核酸疫苗、病毒載體疫苗、滅活疫苗、重組蛋白疫苗及減毒活疫苗。
其中，重組蛋白疫苗在研專案方面，目前國內已有麗珠醫藥集團股份有限公司（000513.SZ，以下簡稱“麗珠集團”）等五家企業研發的重組新冠蛋白疫苗進入Ⅲ期臨床試驗。
據瞭解，重組蛋白疫苗以RBD（新冠病毒Spike蛋白的受體結合區）作為靶點。若RBD蛋白髮生改變，便無法與人體細胞受體完美契合，病毒也就大機率失去感染力。這意味著，RBD蛋白疫苗相當於捏住病毒的“七寸”，實現“以不變應萬變”。因此，重組蛋白新冠疫苗一直是行業關注的重點方向之一。
2020年7月，麗珠集團全資子公司珠海市麗珠單抗生物技術有限公司（以下簡稱“麗珠單抗”）與中科院生物物理研究所（以下簡稱“中科院研究所”）聯合研發的重組新冠病毒融合蛋白疫苗（專案程式碼：V-01）正式立項。
麗珠集團方面在接受《中國經營報》記者採訪時表示，疫苗首要解決的是免疫原性與安全性難題。其中，佐劑在很大程度上決定了疫苗的效力和安全性，而現實情況是，蛋白類疫苗對專利壟斷的強佐劑存在依賴。
因此，如何擺脫原料進口依賴並確保安全性，同時實現規模化量產，成為國內眾多蛋白類疫苗在研專案面臨的考驗。
疫苗攻關序幕
2021年3月，麗珠集團一紙“獲得藥物臨床試驗批件”的公告拉開了V-01臨床試驗的序幕。
據介紹，V-01為重組蛋白疫苗，採用創新的分子設計，具有自主智慧財產權，可在2～8℃冷鏈運輸及長期儲存，接種方式為兩針法（0、21天接種兩針）。
彼時的市場情況是，據LSHTM跟蹤器資訊，截至2021年3月22日，全球共有86款新冠疫苗產品處於臨床試驗階段，其中有13款產品已獲批上市或緊急使用授權。
麗珠集團對科研路徑、疫苗研發技術路線的選擇並非偶然。
“公司在抗體藥物、重組蛋白等大分子類生物製品的研發及產業化方面有著豐富的經驗與優勢，具備研發疫苗的實力。另一方面，‘生命至上’是我們一以貫之的信念。在責任感和使命感的雙重召喚下，公司決定投入研發疫苗，展現醫藥企業應有的道義和擔當，為全球抗疫貢獻中國力量。”麗珠集團方面稱。
對於疫苗技術路線的選擇，麗珠集團方面對記者表示，“麗珠在重組蛋白等生物大分子研發方面具有豐富經驗，具備成熟的技術平臺及研發條件。其次，重組蛋白技術路線的技術成熟，同類重組乙肝疫苗已有二三十年的接種歷史，安全性和有效性有保障。”
不過，相較於“軟硬體”，麗珠集團對疫苗本身的思考更加深入。
“基於三個主要考量，我們認為重組蛋白疫苗是較優的選擇。”麗珠集團方面稱，“一是疫苗的保護效力，即能否產生高滴度的中和抗體水平，誘發較高的免疫原性，且具備較小的毒副作用，表現出良好的安全性；其次是疫苗的量產，即是否便於大規模生產、運輸、使用和儲存；再有，疫苗的可及性和可負擔性，我們既希望研發的疫苗可為全球疫苗供不應求的現狀做貢獻，也希望透過合理的定價減輕各國醫保支付的經濟負擔。”
據此，V-01的研發持續推進，合作者強強聯合之外也各有分工。
記者瞭解到，中科院生物物理研究所負責開展V-01前期的研發，在基礎研究和前期實驗動物模型取得重大突破後，由麗珠單抗負責工程細胞株的構建、生產工藝開發、臨床前藥理毒理研究、註冊審批、臨床研究及商業化生產及全球推廣等工作。
破解佐劑難題
研發疫苗的過程複雜，在麗珠集團看來，免疫原性與安全性是首要解決的難題。
對此，V-01的研發團隊提交了自己的一份答卷。
其中，針對單體RBD蛋白疫苗免疫原性弱，研究人員首先是將RBD與免疫球蛋白Fc融合表達形成穩定的二聚體結構。為了進一步活化樹突狀細胞（DC）的抗原提呈、刺激T/B細胞的應答，研發人員進一步在RBD的N段融合了Ⅰ型干擾素IFNα，因此形成獨特的重組融合蛋白疫苗IFNα-RBD-Fc（I-R-F），透過增加疫苗分子進入引流淋巴結、提高DC捕獲和呈遞抗原效率，促進疫苗抗體應答和T細胞應答。
此外，佐劑在很大程度上決定了疫苗的效力和安全性。常規佐劑如氫氧化鋁在激發細胞免疫效果上不足，而新型研發的佐劑不僅生產成本高昂，往往也會帶來一定的副作用，產生不良反應。
因此，考慮到傳統鋁佐劑的安全性已得到驗證，研究人員在V-01設計時不僅創新性地融合了作為生物佐劑的人源干擾素，也選擇加入常規鋁佐劑，繞開了新型佐劑的生產和安全性問題。
“常規鋁佐劑的加入使V-01在降低嚴重毒性發生機率的同時，也能最大限度地減少對佐劑的依賴，成功解決了蛋白類疫苗對專利壟斷且毒副作用大的強佐劑的依賴，可實現規模化量產。”麗珠集團方面表示。
在麗珠集團方面看來，“理想疫苗”應具備的條件包括免疫原性好，可刺激B細胞產生高滴度中和抗體同時也兼細胞免疫；副作用小，具備良好的體內安全性；能產生長期保護性免疫力；便於大規模生產儲存和分配。
此前，V-01的II期臨床試驗資料已於《中華醫學雜誌》釋出，試驗結果顯示該疫苗具有較好的安全性和免疫原性。目前V-01基礎免疫方案III期臨床試驗已在菲律賓、印度尼西亞、俄羅斯進行。此外，也在巴基斯坦、馬來西亞開展作為加強針的滅活序貫免疫的III期臨床試驗，現III期臨床試驗已入組2萬多例。
據瞭解，基於成熟的重組蛋白疫苗研發的先進技術平臺，麗珠集團可完成變異株疫苗的快速開發。其目前已開展了針對Omicron（奧密克戎）的變異株疫苗研發，啟動了質粒DNA合成。日前最新披露的資料是，V-01-351/V-01D二價苗對Omicron呈現強中和活性。
“30天內即可拿到瞬轉樣品進行免疫原性評價，60天內即以穩轉樣品申報臨床研究，同步獲得單克隆細胞株，大量生產Omicron 疫苗以備緊急需要。”麗珠集團有關人士表示。
突圍原材料“卡脖子”
2021年12月22日，世界衛生組織總幹事譚德塞於記者會上表示，該組織曾呼籲所有國家在2021年底前為其40%的人口接種疫苗，但目前只有一半的成員國能夠達標，導致這一結果的主因是全球疫苗分配不公。
新冠病毒突變株威脅著既有疫苗的有效率，產能不足制約了全球範圍內的疫苗公平分配。
不過，擺在國內疫苗研發生產企業面前的是，其所需關鍵原輔料及相關裝置嚴重依賴進口，原材料供應壓力大。此外，由於海外政策存在不確定性，疫苗原材料容易受到進口限制。
在新冠疫情的催化下，V-01原材料領域的國產替代程序進一步加速。
麗珠集團方面認為，“原材料實現國產化後能有效擺脫外企對疫苗產業鏈的控制，避免被‘卡脖子’，國內企業也可實現產能的迅速放大，滿足新冠疫苗生產需求。”
“麗珠採用平臺化的重組蛋白生產工藝，主要原材料基於前期多年的生物藥研發經驗，已逐步實現大部分物料的國產化替代。同時，V-01採用常規鋁佐劑，原材料有多家供應商，供應鏈穩定，儲備充足。”麗珠集團方面對記者表示。
據瞭解，V-01的生產已實現90%的原材料國產化，並已開始剩餘進口材料替代開發的工作，爭取完全實現國產化，以保證高產能和持續穩定的產能釋放。
麗珠集團方面對記者透露，目前V-01商業化車間已完成建設，並在2021年5月投入使用，公司原液生產線和製劑生產線均已透過廣東省藥品監督管理局疫苗生產許可現場檢查，並取得了疫苗生產許可證書，原液車間與製劑車間已先後完成工藝轉移及放大。
產能方面，原液產能已達每年35億劑。此外，根據需求，可透過增加製劑生產線、多人份生產、委託生產等多種方式提升製劑年產能，製劑預計2022年達到15億劑。
