「胰腺導管腺癌(PDAC)」是致死性最高的癌種之一，其特點是進展迅速、轉移快、早期診斷困難、術後複發率高，因此被稱為“癌中之王”。很多患者診斷為PDAC時已處於疾病晚期，錯過手術治療的時機，五年生存率極低。PADC之所以很難早期診斷，主要有三個原因：首先，胰腺的解剖位置使腫瘤隱匿，不易被發現。其次，患者的早期症狀（如體重減輕、疲勞、腹部和背部疼痛和不適）不夠特異，無法明確診斷。再者，目前已有的胰腺癌非侵入性檢測方法尚不成熟。因此，尋找更有效的檢測PDAC的方法很有必要。
代謝組學（metabolomics）可以收集、檢測和分析對生物活性和病理條件高度敏感的各種小分子代謝物，準確、穩健和低成本的代謝組學檢測方法為未來的疾病診斷提供了希望。近年來，越來越多的研究藉助人工智慧的方法，對組學資料進行分析並建立合適有效的檢測或驗證模型，應用於疾病診斷、分型及療效預測。
機器學習（machinelearning, ML）與代謝組學結合診斷是當前一個極具吸引力和前景的概念，但以往的工作主要集中在模型構建上，而不是選擇關鍵的代謝物進行疾病檢測。近日，北京大學基礎醫學院尹玉新教授團隊與中科院、中國人民解放軍總醫院合作者應用機器學習結合脂質組學和多組學技術綜合分析胰腺導管腺癌(胰腺癌)的代謝特徵，開發出人工智慧輔助的PDAC血清代謝檢測方法，在超過1000例的大型外部驗證佇列以及包含胰腺良性病變的前瞻臨床佇列中分別實現了86.74%，85.00%的分類檢測準確性，其檢測效能顯著優於CA19-9與CT檢查。該項題為“Metabolic detection andsystems analyses of pancreatic ductal adenocarcinoma through machine learning,lipidomics, and multi-omics”的研究於2021年12月22日在Science Advances雜誌線上發表。
研究成果（圖源：Science Advances）
在大多數醫療應用程式中，ML方法通常是在一個數據集上進行評估的。相比之下，ML輔助代謝性PDAC檢測方法已經由一個大型外部驗證佇列(n = 1003)進行了測試和評估，表明了該方法效能的穩定性。處理速度快和精度高的特點使得這種PDAC檢測方法在未來的具有很好的應用潛力。
傳統上，代謝組學或脂質組學的資料維數降低和生物標誌物篩選主要是基於方差分析（ANOVA）、最小二乘判別分析（PLS-DA）。本研究創新性地應用了基於支援向量機（SVM）的貪心演算法（greedy algorithm），在血清脂質組學資料的特徵選擇上表現出了優異的效能。
對1033例不同階段的PDAC患者進行測試發現，該方法在大型外部驗證佇列中準確率為86.74%，曲線下面積（AUC）為0.9351，前瞻性臨床佇列中準確率為85.00%，AUC為0.9389。
ML輔助代謝型PDAC檢測方法在驗證研究訓練資料集&內部驗證資料集&外部驗證資料集&前瞻性臨床佇列中的ROC曲線（圖源：Science Advances）
在選擇的特徵代謝物中有17種類型的脂質，包括4種溶血磷脂醯膽鹼（LPC）、7種磷脂醯膽鹼（PC）、3種鞘磷脂（SMs）、1種溶血磷脂醯乙醇胺（LPE）、1種磷脂醯乙醇胺（PE）和1種甘油二酯（DG）。LPC、PC和PE參與甘油磷脂代謝，SMs參與鞘脂代謝。組織蛋白質組學和單細胞測序分析顯示，在PDAC細胞中甘油磷脂和鞘脂代謝途徑被擾亂。這些代謝產物的一系列變化可能反映了PDAC起始和發育過程中脂質代謝及相關訊號轉導途徑的改變、癌細胞的增殖和凋亡抵抗。本研究中將ML分析的血清脂質組學、組織蛋白質組學、單細胞測序等技術相結合，從外周迴圈血液和組織空間脂質組學的整合角度來表徵PDAC的脂質代謝特徵。
挑選出來的17種特徵脂質代謝物的離子色譜圖（圖源：Science Advances）
本工作建立了代謝組學結合ML和貪心演算法的方法，利用ML細化了靶向代謝組學的疾病檢測程式。目前除CA19-9外，PDAC診斷尚無可用的基於液體的檢測方法。然而，CA19-9檢測亦有明顯侷限性，如良性胰膽疾病患者由於膽道梗阻也會表現為CA19-9升高，易被誤診為胰腺癌。ML輔助的代謝性PDAC檢測方法具有準確、高靈敏度、微創（以血清為基礎）和無放射性的特點，可能有助於臨床醫生更全面、更準確地進行PDAC診斷以及後續治療。因此，將其納入目前的診斷方法可能對PDAC高危患者的常規診斷程式起到補充作用。
「當然，這項研究的一些侷限性。」
該模型選取的特徵還不能區分PDAC的早期或晚期階段，也不能用來預測PDAC患者的預後。並且該方法主要是基於東亞人群進行，是否適用於其他人群中PDAC的檢測還有待進一步研究。運用代謝組學資料還必須考慮到其他代謝性疾病如肥胖、糖尿病與PDAC之間的關係，否則ML輔助代謝性PDAC檢測方法的效能可能會受到代謝相關混雜因素的影響。該方法，還應結合CA19-9、腹部超聲、CT等現有的檢測手段，對PDAC篩查和檢測結果做出謹慎解釋。
參考資料：
[1]Wang G, Yao H, Gong Y, et al. Metabolic detection and systems analyses of pancreatic ductal adenocarcinoma through machine learning, lipidomics, and multi-omics. Sci Adv. 2021 Dec 24;7(52):eabh2724. doi: 10.1126/sciadv.abh2724. Epub 2021 Dec 22. PMID: 34936449.
